Venetoclax（Ven）是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有效元素，在前期和复发/难治（R/R）环境中观察到高反应率。除了诱导CLL细胞凋亡外，Ven还能诱导正常和恶性骨髓系人群的凋亡（这也是其治疗急性骨髓性白血病的功效）。我们调查了接受长期连续Ven治疗的CLL患者（pts）中Ven在目标肿瘤区外的影响，并提出了在这个严重预处理的患者群体中出现BAX突变的克隆造血的新观察。
我们的机构在临床试验中治疗了92名接受连续非限时Ven的CLL患者。其中41例有足够的（>6 mo）随访（中位数为70；范围为14-95 mo），并有合适的样本可供进一步分析。38/41（93%）患者以前接受过烷化剂和/或氟达拉滨的治疗。为了评估这41例患者中的非CLL部分，我们确定了那些在对Ven的深度反应期间采集的外周血或骨髓抽吸物样本，通过流式细胞术（敏感性10-4）显示出最小（<5%）或没有CLL参与。我们最初进行了基于独特分子指数（UMI）的细胞凋亡途径基因的定向下一代测序，以及60个在淋巴和骨髓恶性肿瘤中反复发生突变的基因小组。从这41个病人中，我们在12个（29%）样本中发现了细胞凋亡效应因子BAX的突变。在这12个病人中观察到20个不同的BAX突变，其变异等位基因频率（VAF）与它们在非CLL区的发生率一致。突变包括框移、无义、典型剪接位点和错义突变，发生在BAX的关键结构元素中，与功能丧失的机制一致。有趣的是，在BAX蛋白的C端观察到丰富的错义和截断突变，这些突变被预测为逃避无义介导的衰变，影响了关键的α9螺旋。该区域的突变先前已在细胞系中被证明会导致BAX在细胞内的异常定位和废除BAX在细胞凋亡中的正常功能。
为了进行比较，对BAX突变的NGS靶向测序是在(i)骨髓性或淋巴性恶性肿瘤(n=80)或(ii)接受BTK抑制剂治疗的R/R CLL(n=15)的队列中的样本进行的，之前的化疗程度相似。在这些患者的任何样本中都没有检测到BAX突变。
为了进一步了解非CLL患者中BAX突变的Ven的纵向取样情况（9例患者，随访21-93个月）。多名患者表现出单个BAX突变的VAF随着时间的推移而逐渐增加，成为非CLL区的克隆优势，观察到的VAF与它们在骨髓区的存在一致。在这些样本中还检测到了与克隆造血和骨髓恶性肿瘤有关的其他基因的突变，包括ASXL1、DNMT3A、TET2、U2AF1和ZRSR2。靶向扩增子单细胞测序（Mission Bio）表明，在同一克隆内，与DNMT3A和ASXL1的突变一样，存在着克隆性进展的BAX突变，而且在这些优势克隆之外，还存在着低VAF的BAX突变，随着时间的推移，这些突变仍然没有进展。此外，注意到骨髓疾病相关突变的存在和VAF随Ven暴露而波动。总的来说，这些数据与这些病人的骨髓腔内存在的选择压力和BAX与其他突变的相互作用相一致，决定了这些克隆在持续的Ven治疗中的生存和富集。
总之，我们观察到在长期接受Ven治疗的CLL患者中特别出现了BAX突变的克隆造血。 这些数据与Ven的多线药理作用相一致，导致在慢性Ven暴露期间，骨髓区中携带BAX突变的克隆有生存优势。最后，我们的数据支持进一步研究BAX突变作为使用Ven治疗骨髓性恶性肿瘤的潜在耐药机制。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/9/470031/BAX-Mutated-Clonal-Hematopoiesis-in-Patients-on?searchresult=1
简体中文