急性淋巴细胞白血病

  携带t(17;19)(q22;p13)的急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种罕见的白血病亚型，预后很差。这种反复出现的易位会产生异常的TCF3-HLF融合，具有独特的基因表达谱和药物敏感性。最近的研究表明，这种亚型的白血病可能是利用抑制BCL-2和通过抑制SRC家族激酶的前B细胞受体的疗法来进行治疗的。然而，这些研究的初步验证显示，对BCL-2和SRC抑制剂的反应存在明显的异质性。因此，我们试图确定其他可能的目标，以克服这种异质性并改善对治疗的反应。   在免疫缺陷的NSG小鼠中扩增了来自儿童肿瘤学组ALL生物库的一个本地样本和另外四个样本，这些样本都是TCF3-HLF ALL。所有样本都通过RT-PCR和Sanger测序对融合转录本进行了验证。然后用我们的功能性药物筛选法对样本进行询问，该筛选法由对三分之二的酪氨酸激酶组以及其他非酪氨酸激酶途径具有活性的化合物组成，包括RAF/MEK/MAPKs。PI3K/AKT/mTOR、AMPK、ATM、Aurora激酶、CAMKs、CDKs、GSK3a/b、IKK、PKA、PKC、PLK1和RAF以及BCL2家族、BRD4、IDH1/2、Hedgehog、HSP90、NOTCH/g-分泌酶、蛋白酶体、Survivin、STAT3和WNT/b-catenin。使用Agilent SureSelect Strand-Specific RNA Library Preparation Kit在Bravo机器人（Agilent）上对样品进行了测序。所有五个病人的样本都成功地移植到NSG小鼠体内，并进行了体内敏感性测试，以评估疾病负担或生存率。   三个患者样本被确定为携带I型易位，融合了TCF3的13号外显子和HLF的4号外显子的可变内含子插入。所有三个I型易位产生了不同的融合，因为可变区域内的长度不同。一个样本预测TCF3的截断产物结束于外显子13，可变区域内有一个早期终止密码子。两个患者样本携带相同的II型易位，将TCF3的第12外显子与HLF的第4外显子融合。五个样本的RNA-seq结果发现了其他个别的易位，但都不涉及其他特定的疾病相关病变。我们的药物筛选结果显示，对大多数检测药物的反应存在明显的异质性，包括ABL/SRC抑制剂达沙替尼和BCL-2抑制剂venetoclax。此外，在体内研究中，将动物群组暴露于药物（n=5）、达沙替尼（40mg/kg/天；n=5）、venetoclax（25-100mg/kg/天；n=5）或达沙替尼和venetoclax的组合（n=5），只发现两个样品有治疗效果。有趣的是，对药物筛选结果的审查表明对极光激酶抑制剂过敏。每个样本都在体内进行了车辆（n=5）和alisertib（30mg/kg/day；n=5）的群组测试。所有五个ALL样本都显示出明显的反应（通过Chi Square分析，所有五个样本与各自的车辆对照组相比，P<0.01）。所有动物都能耐受治疗，没有动物因药物治疗而出现明显的血液学毒性。   我们的结果表明，TCF3-HLF ALL是一个异质性的ALL亚群，具有从TCF3-HLF到其他融合体的不同基因表达模式以及功能性药物反应。用这五个样本在小鼠模型中进行的体内验证表明，与以前发表的报告相比，目前追求的目标如BCL-2和SRC有明显的异质性。最耐人寻味的是，所有用alisertib测试的样本都有明显的体内反应，这表明在这种罕见的、致命的ALL亚型中进行进一步的临床测试有独特的临床前支持。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/4026/265298/Significant-In-Vivo-Sensitivity-to-Aurora-Kinase?searchresult=1

  圣裘德儿童研究医院的科学家们已经确定了某些高风险急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞需要的一种蛋白质，并利用这一知识形成了一种更有效的杀死肿瘤细胞的方法。这些发现出现在8月29日的《血液》杂志上。   这项工作的重点是费城染色体阳性白血病（Ph-positive ALL），这是一种高风险癌症，约占成人白血病的40%，约占儿童的5%。这种疾病因染色体重排而得名，它将BCR和ABL基因的片段聚集在一起。这导致了BCR-ABL蛋白的产生，它助长了不受控制的细胞生长，这是癌症的一个标志。   在这项研究中，研究人员发现蛋白质MCL1是BCR-ABL的犯罪伙伴。MCL1是能够阻止被称为细胞凋亡的程序化细胞死亡过程的几种蛋白质之一。身体利用细胞凋亡来消除受损、危险或不需要的细胞。研究表明，MCL1对防止白血病细胞的凋亡至关重要。   研究人员将降低白血病细胞中MCL1水平的药物与另一种针对另一种抑制细胞死亡的蛋白质的药物相结合。这种搭配增加了在实验室中生长的人类白血病细胞的凋亡。”这些发现表明，破坏白血病细胞产生MCL1的能力使这些细胞容易受到其他药物的影响，”通讯作者、圣裘德大学生物化学系副教授约瑟夫-奥弗曼博士说。”这很令人兴奋，因为我们已经有了伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂等药物，这些药物减少了肿瘤细胞中MCL1的产生，使这些细胞容易被已经在开发中的其他药物通过凋亡推向死亡。”   酪氨酸激酶抑制剂被设计用来阻断BCR-ABL蛋白。这些药物已经彻底改变了对慢性骨髓性白血病（CML）的治疗，这种疾病袭击成年人，并包括与Ph阳性ALL相同的染色体重排。但对于患有Ph阳性白血病的成人和儿童来说，TKI治疗的结果就不那么引人注目了，而且耐药性仍然是一个问题。   在这项研究中，研究人员将两种酪氨酸激酶抑制剂中的一种，即伊马替尼或达沙替尼，与实验性药物navitoclax相结合。后一种药物破坏了蛋白质BCL-2和BCL-XL保护癌细胞凋亡的能力。与MCL1一样，BCL-2和BCL-XL也是调节细胞凋亡的蛋白质家族的成员。MCL1、BCL-2和BCL-XL通过阻断促进该过程的蛋白质的活性来防止细胞死亡，甚至癌细胞死亡。   由于MCL1在一些癌症中升高，并与癌症耐药性有关，类似的双药方法也可能增强酪氨酸激酶抑制剂治疗其他癌症的效果。”我们对推行这一策略非常感兴趣，”Opferman说。Opferman实验室早先的发现显示，MCL-1还能通过防止心肌细胞的凋亡来保护心脏健康。”第一作者、Opferman实验室的工作人员科学家Brian Koss说：”这些发现共同表明，MCL1是一个相关的癌症治疗目标，但工作重点应该是减少MCL1的表达，而不是完全消除其功能。   在这项研究中，研究人员表明，MCL1在整个Ph阳性ALL疾病过程中需要癌细胞生存，从被称为B淋巴细胞的白血球从正常细胞转化为肿瘤细胞时开始。科学家们表明，从小鼠的白血病细胞中删除MCL1可以阻止癌症的发展，并使小鼠成为长期的幸存者。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2013-08-yields-strategy-high-risk-leukemia.html

  在早期试验中89%的白血病患者看到他们的癌症消失后，美国监管机构周一将一种实验性免疫治疗剂推上了批准上市的快车道。   这种被称为CTL019的个性化免疫疗法由宾夕法尼亚大学开发，并被美国食品和药物管理局指定为 “突破性疗法”。 这意味着这种实验性疗法将受益于比平均速度更快的审查过程，并将得到美国食品和药物管理局的额外关注，以开发市场。   它是第一个获得突破性指定的癌症免疫疗法，也是迄今为止第五个生物制剂。 该方法通过提取患者的T细胞，然后在实验室中对其进行基因编程，以针对产生一种名为CD19的蛋白质的癌细胞。 然后将改变后的T细胞重新注射到患者体内，在那里它们会繁殖并攻击癌症。   研究人员去年报告说，在27名急性淋巴细胞白血病患者中，包括22名儿童和5名成人，89%对该疗法有完全反应，这意味着他们的癌症变得无法检测。   第一位接受该疗法的儿童艾米丽-怀特黑德在5月标志着病情缓解了两年，而第一位成年患者的病情缓解了一年。 宾夕法尼亚州研究小组的负责人卡尔-朱恩说：”我们的早期研究结果揭示了对一群绝望的患者的巨大希望，其中许多人在接受这种新的个性化免疫疗法后，已经能够回到学校和工作的正常生活。”   该大学在2012年与制药公司诺华合作，开发并授权个性化嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法用于治疗癌症。 除了正在进行的急性淋巴细胞白血病试验外，2010年夏天开始在复发和难治的慢性淋巴细胞白血病患者身上使用CTL019进行试验。 它也正在非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤患者中进行试验。 对间皮瘤、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的CAR疗法的更多研究也正在进行中。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2014-07-fast-track-leukemia-therapy.html

  根据弗雷德-哈钦森癌症研究中心正在进行的研究的初步结果，作为临床试验的一部分，29名接受实验性 “活体 “免疫疗法的晚期血癌患者中，有27人经历了持续缓解。   弗雷德-哈钦森癌症研究中心的免疫疗法研究员和肿瘤学家斯坦利-里德尔博士说，该试验始于2013年，其中一些患者原本预计无法存活超过几个月，因为他们的疾病之前已经复发或对其他治疗方法有抵抗力。今天，没有任何疾病的迹象。   他于周日在华盛顿特区举行的美国科学促进会年会上分享了这一结果，作为新的采用T细胞疗法治疗癌症策略的一部分。 研究如何赋予免疫系统权力以有效治疗人类疾病超过25年的Riddell说，现在取得的进展–这些最新成果所强调的–最终使免疫疗法成为 “癌症治疗的支柱”。 但是，他提醒说：”与化疗和放疗一样，它不会是万能的。一些患者可能需要其他治疗。   该试验旨在测试一种实验性免疫疗法的最新迭代的安全性，其中病人自身的T细胞被重新编程以消除他或她的癌症。重新编程包括用称为嵌合抗原受体或CARs的合成分子对T细胞进行基因工程，使它们能够靶向并摧毁带有特定目标的肿瘤细胞。试验参与者包括急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。   由于T细胞一旦注入患者体内就能继续繁殖，因此该疗法不必像化疗那样反复施用，因为化疗最终会被身体分解并排出体外。通过将CARs引入两个特定的T细胞亚群–这是弗雷德-哈奇公司首创的方法，研究人员实现了对肿瘤更有力、更持久的免疫反应。   在Riddell的同事David Maloney和Cameron Turtle博士领导的研究中，29名急性淋巴细胞白血病患者中有27人在输液后的骨髓中没有显示出癌症的痕迹。30名非霍奇金淋巴瘤患者中有19人出现了部分或完全反应。在一些患者中，单剂量的工程T细胞就能消除肿瘤-Riddell展示了一些患者的例子，他们的肿瘤在输液后几周内就从成像扫描中消失了。   该团队已经提交了一份手稿，准备在杂志上发表，描述他们在第一组ALL患者身上的结果。   T细胞是白血球，能够检测到外来或异常细胞，包括癌细胞，并启动一个过程，针对这些异常细胞进行攻击。但即使被触发，对肿瘤的自然免疫反应往往既不强大也不持久，不足以战胜癌细胞。T细胞可能在所有癌症被消灭之前就已经耗尽了，而且肿瘤可以使用各种技术来躲避它们，包括篡改我们的免疫系统所依赖的正常检查和平衡，以防止过度反应。用CARs设计患者的T细胞是研究人员正在测试的一种方法，以使免疫系统在对抗疾病时占上风。   Riddell和他的同事们正在不断完善他们的过程。他们最近修订了他们的CAR T细胞治疗方案，试图使这种方法更加有效，并减少负面的副作用，这些副作用可能很严重，包括神经系统症状和 “细胞因子释放综合症”，发烧和血压下降。例如，在ALL患者中，研究小组发现，给肿瘤负担最重的患者提供最低剂量的T细胞，可以减少严重副作用的风险。在实施这种风险适应性剂量之前，7名肿瘤负担高的患者因严重的细胞因子释放综合症而需要在重症监护室接受护理；在纳入新的剂量方案后，没有高负担患者需要重症监护室护理。   同时，雷德尔实验室和弗雷德-哈奇的其他实验室的科学家已经在开发下一代工程T细胞，预计它们将更安全，更容易设计。   哈奇团队以及其他中心的团队也在努力将迄今为止在B细胞癌症中看到的成功经验扩展到其他常见肿瘤，如某些乳腺癌和肺癌。虽然与血癌相比，针对这些类型的疾病存在明显的挑战，但Riddell说他很乐观，认为有可能更广泛地安全应用免疫疗法，因此更多的患者最终可以受益。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2016-02-remissions-immunotherapy-trial-blood-cancer.html

  在酿酒酵母（通常称为啤酒酵母或面包酵母）中发现的一种酶已通过体外试验，证明它有能力杀死急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞。 急性淋巴细胞白血病的特点是骨髓中造血干细胞的恶性改变，是最常见的儿童癌症。圣保罗大学和圣保罗州立大学的科学家在《科学报告》杂志上发表的一篇文章中描述了该研究项目的发现。   ”在这项研究中，我们描述了来自S. cerevisiae的L-天冬氨酸酶的特征。结果显示，这种蛋白质可以有效地歼灭白血病细胞，而对健康细胞的细胞毒性很低。”FCF-USP的教授、该发表的研究的主要研究者Gisele Monteiro说。   天冬酰胺合成酶的生产在ALL和其他几种类型的癌细胞中是有缺陷的，因此它们无法合成氨基酸天冬酰胺。”这种类型的细胞依赖于细胞外的天冬酰胺来源，这是一种合成蛋白质，从而合成DNA和RNA的必需氨基酸。所以它是细胞分裂所需要的，”Monteiro说。”天冬酰胺酶在细胞外介质中消耗这种氨基酸，将其转化为天冬氨酸和氨。在ALL患者中，这导致血清中的天冬酰胺水平急剧下降，阻碍了恶性细胞的蛋白质合成，并诱发了细胞凋亡，或程序性细胞死亡。”   据Monteiro说，自20世纪70年代以来，ALL一直在使用一种与该研究中描述的L-天冬酰胺酶相似的酶进行治疗，但是从大肠杆菌中提取的。当与其他药物一起使用时，用这种细菌酶治疗可以实现高达80%的缓解率。然而，大约25%的患者有免疫反应，从轻度过敏到过敏性休克不等，并因此无法使用这种生物制药。   作为替代方案，同类型的另外两种药物已在市场上销售。一种是PEG-天冬酰胺酶，它是大肠杆菌天冬酰胺酶的一个版本，经过化学改性，通过减少肾脏的排泄和针对蛋白质的抗体的形成来延长药物的效果。因此，剂量可以减少，不良的副作用也可以减轻。另一种类似的药物，在市场上被称为Erwinase，也是以天冬酰胺酶为基础的，但是从菊酸埃文氏菌中提取的。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2017-01-protein-isolated-baker-yeast-potential.html