圣裘德儿童研究医院的科学家们已经确定了某些高风险急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞需要的一种蛋白质，并利用这一知识形成了一种更有效的杀死肿瘤细胞的方法。这些发现出现在8月29日的《血液》杂志上。
这项工作的重点是费城染色体阳性白血病（Ph-positive ALL），这是一种高风险癌症，约占成人白血病的40%，约占儿童的5%。这种疾病因染色体重排而得名，它将BCR和ABL基因的片段聚集在一起。这导致了BCR-ABL蛋白的产生，它助长了不受控制的细胞生长，这是癌症的一个标志。
在这项研究中，研究人员发现蛋白质MCL1是BCR-ABL的犯罪伙伴。MCL1是能够阻止被称为细胞凋亡的程序化细胞死亡过程的几种蛋白质之一。身体利用细胞凋亡来消除受损、危险或不需要的细胞。研究表明，MCL1对防止白血病细胞的凋亡至关重要。
研究人员将降低白血病细胞中MCL1水平的药物与另一种针对另一种抑制细胞死亡的蛋白质的药物相结合。这种搭配增加了在实验室中生长的人类白血病细胞的凋亡。”这些发现表明，破坏白血病细胞产生MCL1的能力使这些细胞容易受到其他药物的影响，”通讯作者、圣裘德大学生物化学系副教授约瑟夫-奥弗曼博士说。”这很令人兴奋，因为我们已经有了伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂等药物，这些药物减少了肿瘤细胞中MCL1的产生，使这些细胞容易被已经在开发中的其他药物通过凋亡推向死亡。”
酪氨酸激酶抑制剂被设计用来阻断BCR-ABL蛋白。这些药物已经彻底改变了对慢性骨髓性白血病（CML）的治疗，这种疾病袭击成年人，并包括与Ph阳性ALL相同的染色体重排。但对于患有Ph阳性白血病的成人和儿童来说，TKI治疗的结果就不那么引人注目了，而且耐药性仍然是一个问题。
在这项研究中，研究人员将两种酪氨酸激酶抑制剂中的一种，即伊马替尼或达沙替尼，与实验性药物navitoclax相结合。后一种药物破坏了蛋白质BCL-2和BCL-XL保护癌细胞凋亡的能力。与MCL1一样，BCL-2和BCL-XL也是调节细胞凋亡的蛋白质家族的成员。MCL1、BCL-2和BCL-XL通过阻断促进该过程的蛋白质的活性来防止细胞死亡，甚至癌细胞死亡。
由于MCL1在一些癌症中升高，并与癌症耐药性有关，类似的双药方法也可能增强酪氨酸激酶抑制剂治疗其他癌症的效果。”我们对推行这一策略非常感兴趣，”Opferman说。Opferman实验室早先的发现显示，MCL-1还能通过防止心肌细胞的凋亡来保护心脏健康。”第一作者、Opferman实验室的工作人员科学家Brian Koss说：”这些发现共同表明，MCL1是一个相关的癌症治疗目标，但工作重点应该是减少MCL1的表达，而不是完全消除其功能。
在这项研究中，研究人员表明，MCL1在整个Ph阳性ALL疾病过程中需要癌细胞生存，从被称为B淋巴细胞的白血球从正常细胞转化为肿瘤细胞时开始。科学家们表明，从小鼠的白血病细胞中删除MCL1可以阻止癌症的发展，并使小鼠成为长期的幸存者。
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