急性髓系白血病

  Venetoclax（VEN）是一种高选择性的BCL-2抑制剂，在急性髓系白血病中单药活性有限，与低甲基化药物（HMA）联合使用显示出令人鼓舞的疗效。尽管如此，患者还是会复发，而且治疗选择有限。   与BCL-2一样，MCL-1在AML细胞和AML干/祖细胞的生存中起着关键作用。MCL-1也是一个已知的对VEN的抗性因素。临床前研究表明，联合抑制BCL-2和MCL-1对耐VEN的AML细胞非常有效。不同的机制导致了对VEN的耐药性，也可能是对目前正在临床开发的针对MCL-1的BH3模拟物的耐药性。在各种耐药机制下，共同靶向BCL-2和MCL-1的有效性还没有被充分探讨。   我们研究了联合抑制BCL-2和MCL-1在AML细胞中通过各种机制对凋亡刺激产生的抗性，并证明用VEN联合抑制BCL-2和用AMG176联合抑制MCL-1，能在体外和体内协同作用于对BH3模拟物表现出内在或获得性抗性的AML细胞。我们通过让细胞暴露在增加的药物剂量下，产生了对VEN（VEN-R）或AMG176（AMG-R）具有获得性抗性的AML细胞，我们还产生了基因上过表达BCL-2、MCL-1或BCL-2A1的细胞。我们发现VEN-R和AMG-R MV4-11细胞表达的MCL-1、BCL-2和BCL-2A1的水平增加，但BAX减少。虽然AMG-R MV4-11细胞中BCL-XL水平下降，但与亲代对照组相比，这些抗性细胞中的BAK、PUMA和BID水平也明显降低。VEN或AMG176作为单一药物，对不仅对VEN，而且对AMG176和遗传上过量表达MCL-1、BCL-2或BCL2-A1的AML细胞的活性减弱。此外，我们发现TP53突变的原发性AML细胞表达的BAX水平较低，获得TP53突变（R248W）的Molm13细胞表达的BAX水平较低，对VEN的耐药性较强，这与临床观察一致，而且它们对AMG176的耐药性也较强。   然而，当VEN和AMG176联合使用时，观察到协同作用（联合指数<1）。我们接下来对AML患者样本进行治疗，发现联合抑制BCL-2和MCL-1在原发性AML细胞和干/祖细胞中具有协同作用，这些细胞来自具有各种细胞遗传学/突变的患者，包括TP53突变，以及对基于VEN或VEN/HMA的疗法耐药/复发的患者，甚至当AML细胞与模仿骨髓微环境的骨髓间质细胞共同培养时也是如此。为了证明潜在的临床意义，我们从一名临床获得的VEN/HMA耐药的AML患者身上开发了一个PDX模型，并用VEN、AMG176和组合治疗PDX小鼠。值得注意的是，VEN和AMG176的组合显示出强大的抗白血病活性，不仅明显减少了AML细胞，而且还减少了AML干/祖细胞，正如CyTOF分析所确定的那样，并明显延长了生存期（中位数336天与对照组126天，P < 0001），而单独的VEN（129天）和甚至AMG176（131天）的疗效甚微。联合治疗组的几只小鼠存活了400多天，可能因年老而死亡，只有极少的白血病残余。   总之，我们证明多种BCL-2家族蛋白的改变促成了BH3拟态抗性，而这种抗性可以通过联合抑制MCL-1和BCL-2来克服。共同靶向BCL-2和MCL-1对AML通过各种机制对BH3模拟药或VEN/HMA的耐药性的显著效果表明这一策略具有广泛的临床应用，并值得进行临床评估。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/7/470760/Co-Targeting-MCL-1-and-BCL-2-Is-Highly-Synergistic?searchresult=1

  Venetoclax（Ven）是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有效元素，在前期和复发/难治（R/R）环境中观察到高反应率。除了诱导CLL细胞凋亡外，Ven还能诱导正常和恶性骨髓系人群的凋亡（这也是其治疗急性骨髓性白血病的功效）。我们调查了接受长期连续Ven治疗的CLL患者（pts）中Ven在目标肿瘤区外的影响，并提出了在这个严重预处理的患者群体中出现BAX突变的克隆造血的新观察。   我们的机构在临床试验中治疗了92名接受连续非限时Ven的CLL患者。其中41例有足够的（>6 mo）随访（中位数为70；范围为14-95 mo），并有合适的样本可供进一步分析。38/41（93%）患者以前接受过烷化剂和/或氟达拉滨的治疗。为了评估这41例患者中的非CLL部分，我们确定了那些在对Ven的深度反应期间采集的外周血或骨髓抽吸物样本，通过流式细胞术（敏感性10-4）显示出最小（<5%）或没有CLL参与。我们最初进行了基于独特分子指数（UMI）的细胞凋亡途径基因的定向下一代测序，以及60个在淋巴和骨髓恶性肿瘤中反复发生突变的基因小组。从这41个病人中，我们在12个（29%）样本中发现了细胞凋亡效应因子BAX的突变。在这12个病人中观察到20个不同的BAX突变，其变异等位基因频率（VAF）与它们在非CLL区的发生率一致。突变包括框移、无义、典型剪接位点和错义突变，发生在BAX的关键结构元素中，与功能丧失的机制一致。有趣的是，在BAX蛋白的C端观察到丰富的错义和截断突变，这些突变被预测为逃避无义介导的衰变，影响了关键的α9螺旋。该区域的突变先前已在细胞系中被证明会导致BAX在细胞内的异常定位和废除BAX在细胞凋亡中的正常功能。   为了进行比较，对BAX突变的NGS靶向测序是在(i)骨髓性或淋巴性恶性肿瘤(n=80)或(ii)接受BTK抑制剂治疗的R/R CLL(n=15)的队列中的样本进行的，之前的化疗程度相似。在这些患者的任何样本中都没有检测到BAX突变。   为了进一步了解非CLL患者中BAX突变的Ven的纵向取样情况（9例患者，随访21-93个月）。多名患者表现出单个BAX突变的VAF随着时间的推移而逐渐增加，成为非CLL区的克隆优势，观察到的VAF与它们在骨髓区的存在一致。在这些样本中还检测到了与克隆造血和骨髓恶性肿瘤有关的其他基因的突变，包括ASXL1、DNMT3A、TET2、U2AF1和ZRSR2。靶向扩增子单细胞测序（Mission Bio）表明，在同一克隆内，与DNMT3A和ASXL1的突变一样，存在着克隆性进展的BAX突变，而且在这些优势克隆之外，还存在着低VAF的BAX突变，随着时间的推移，这些突变仍然没有进展。此外，注意到骨髓疾病相关突变的存在和VAF随Ven暴露而波动。总的来说，这些数据与这些病人的骨髓腔内存在的选择压力和BAX与其他突变的相互作用相一致，决定了这些克隆在持续的Ven治疗中的生存和富集。   总之，我们观察到在长期接受Ven治疗的CLL患者中特别出现了BAX突变的克隆造血。 这些数据与Ven的多线药理作用相一致，导致在慢性Ven暴露期间，骨髓区中携带BAX突变的克隆有生存优势。最后，我们的数据支持进一步研究BAX突变作为使用Ven治疗骨髓性恶性肿瘤的潜在耐药机制。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/9/470031/BAX-Mutated-Clonal-Hematopoiesis-in-Patients-on?searchresult=1

  尽管在过去的10-15年里，套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗有所改善，但这仍然被认为是一个无法治愈的淋巴瘤实体，而且大多数患者最终会复发。伊布替尼是一种治疗R/R MCL的活性药物，但反应持续时间有限。对于对该药难治的患者来说，没有什么治疗选择。其他用于R/R MCL的活性药物是venetoclax，以及来那度胺和利妥昔单抗的组合（R2）。在这项多中心开放标签的Ib-II期试验中，我们评估了这种三联疗法在R/R MCL中的安全性和疗效；以前接触过依鲁替尼和依鲁替尼的患者。该试验的另一个目标是测试在达到分子缓解的患者中停止治疗的可行性。Ib期试验的目的是确定venetoclax和来那度胺的推荐2期剂量（RP2D）。   主要资格标准：MCL患者，对至少一种含利妥昔单抗的化疗方案复发或难治，WHO PS 0-3，以及可测量的疾病。主要终点是6个月的总反应率（ORR）。在随访期间，根据EuroMRD标准，每3个月通过患者特定的RQ-PCR进行一次最小残留疾病（MRD）监测。   治疗计划（周期长28天）。队列A：来那度胺15毫克，每天一次，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（增加剂量后）。队列B：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（上升后）。C组：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 800毫克，第1-28天（提升后）。队列Y：来那度胺15毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 600毫克，第1-28天（提升后）。在所有队列中。利妥昔单抗375mg/m2 i v第1周期第1天，然后1400mg s c（或375mg/m2i v）第1周期第8、15和22天，然后第3、5、7、9和11周期第1天。该研究的第一阶段遵循顺序剂量升级，’3+3’设计。MTD被定义为所研究的最高剂量，在治疗的前8周，DLT的发生率低于6名受试者中的2名。对于试验的I期和II期，当血液中的MRD呈阴性时，治疗继续3个月，这时要对血液和骨髓中的MRD进行新的评估。如果确认MRD阴性，则停止治疗，并对患者进行MRD和CT随访。没有分子标志物的病人则用PET-CT随访。   从2018年5月31日起，在瑞典和挪威的5个中心，队列A、B和C各招募了3名患者。A+B队列中没有患者出现任何DLT，但在C队列中，2/3患者出现3-4级感染（DLT）。第四个队列被命名为Y，开始时介于B和C之间，没有DLT，RP2D被确定为Venetoclax 600毫克，和Lenalidomide 15毫克。此后，在2期部分又招募了8名患者（共21名）。年龄中位数为71岁。患者以前接受过2个疗程的中位数（范围：1-7），3人在伊布替尼之后出现进展。血液学毒性是最常见的AE，19/20例患者出现G3-4中性粒细胞减少，需要G-CSF支持，6/20例患者出现G3-4血小板减少。有三例G3-4感染事件被记录下来。单个患者分别报告了G3-4皮疹、肾衰竭、心房扑动或贫血。没有肿瘤溶解综合征事件的报告。中位随访时间为5个月，截至2020年6月30日，有16名患者可进行疗效评估。ORR为56%，5例CR，4例PR。反应持续时间和PFS中位数尚未达到。4名患者（20%）在CR和分子缓解期停止了治疗，6名患者正在接受治疗，2名患者在缓解期接受了异体造血干细胞移植，1名患者因毒性而停止治疗，8名患者出现了进展，其中4名患者死亡。两名可评估的患者中，有一名曾接受过伊布替尼治疗，并取得了PR。在6个月时可评估MRD的6名患者中，6/6名患者在血液中达到分子缓解，5/6名患者在骨髓中达到分子缓解。   在venetoclax的目标剂量为600毫克，来那度胺为15毫克的情况下，这种组合是可以耐受的，并对R/R MCL显示出疗效，尽管与高度中性粒细胞减少有关。有趣的是，通过在分子缓解期停止治疗，适应性治疗策略似乎是可行的，尽管随访时间仍然很短。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/15/469937/Venetoclax-Lenalidomide-and-Rituximab-for-Patients?searchresult=1

  尽管取得了新的治疗进展，急性髓性白血病（AML）的治疗效果仍然很差，尤其是复发或难治性（R/R）疾病和复杂核型（CK）和/或TP53突变的患者。Venetoclax（Ven）是一种口服BCL-2抑制剂，与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTIs）联合使用，已被FDA批准用于治疗不适合强化治疗的新诊断的成人AML，结果令人鼓舞，但发现这种组合对R/R AML患者的效果较差。   已经证明AML细胞对细胞外谷氨酰胺耗竭或操纵细胞内谷氨酰胺代谢是敏感的。天冬酰胺酶将天冬酰胺和谷氨酰胺转化为天冬氨酸和谷氨酸，降低血浆中天冬酰胺和谷氨酰胺的浓度，具有抗白血病活性。我们以前发表过，crisantaspase在患者体内产生完全的血浆谷氨酰胺耗竭，没有剂量限制性毒性，并与R/R AML的抗白血病活性有关。在临床前研究中，我们发现Pegcrisantaspase（PegC），一种长效crisantaspase，不仅具有强大的单药抗AML活性，而且在体外和体内的CK-AML细胞系和原始细胞中与Ven协同作用（Emadi等人，白血病2021）。Ven-PegC针对AML中mTOR-eIF4E驱动的核糖体翻译蛋白合成装置。由于没有标准化的治疗方法，R/R型AML的治疗效果不佳，因此对有效治疗方案的需求还没有得到满足。   我们正在进行一项非随机、开放标签的1期临床试验，评估在R/R AML成人患者中，每天口服Ven与PegC联合静脉注射，每14天为一个治疗周期。该试验包括两个阶段：剂量升级（四个队列）和以最终推荐的2期剂量（RP2Ds）扩大剂量。   经病理确诊为急性髓细胞白血病的成年患者，其疾病已经复发或对至少一种急性髓细胞白血病疗法难治，且有足够的器官功能，以前没有胰腺炎或≥3级血栓出血事件的历史，都有资格参加本试验。所有FLT3、IDH1或IDH2突变的患者必须至少接受过一线可用的FLT3/IDH1/IDH2抑制剂的治疗才有资格参加本试验。该研究将包括CK-AML和TP53突变的AML。   该试验的主要目标是评估Ven-PegC的安全性和耐受性，并估计Ven-PegC在R/R AML患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或生物活性剂量（如RP2D）。试验的主要终点是方案限制性毒性（RLTs）和治疗突发不良事件（TEAEs）的发生率。次要终点包括完全缓解（CR）和复合完全缓解（CR+CRh+CRi）率、无事件生存率、总生存率、从依赖输血到独立输血的转化率，以及在使用Ven-PegC治疗的两个周期内达到MRD<0.02%。如果患者在3个周期的治疗中没有达到至少血液学上的改善，患者将被取消研究。有反应的患者可以继续使用指定的剂量，直到病情进展。   该研究采用3+3设计。在剂量升级过程中，将有多达24名受试者入选（如果在四个剂量级别中的每一个级别入选的前三名患者中正好发生一次RLT）。另有10名受试者将在最后的RP2D时加入一个扩展队列，在RP2D时总共有16名患者接受治疗。该研究目前在马里兰大学Greenebaum综合癌症中心开放。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/4433/482225/Pegcrisantaspase-in-Combination-with-Venetoclax?searchresult=1

  靶向 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 的地西他滨 (Dec) 和阿扎胞苷 (Aza) 是被批准与 Venetoclax (Ven) 联合治疗急性髓性白血病 (AML) 的低甲基化药物 (HMA)。该组合还用于治疗高危骨髓增生异常综合征，特别是 TP53 突变（TP53mut）病例，其中仅对 HMA 的反应是短暂的。   然而，在大多数患者 (pts) 中，治疗导致的骨髓抑制导致频繁的 Ven 持续时间和/或剂量减少，和/或周期延迟。在先前的临床试验 中评估的一种减少 HMA 介导的骨髓抑制但维持 S 期依赖性 DNMT1 靶向的方法是给予非细胞毒性剂量/浓度的 Dec( 0.2 mg/kg；~5 mg/m 2) 通过 1X/周的频繁分布的时间表。临床前研究表明，一种减少 Ven 介导的骨髓抑制但保持与 HMA 合作的方法是在 HMA 之前施用单剂量。 Ven可以使线粒体膜去极化；线粒体膜电位对于线粒体酶 DHODH 的功能至关重要，DHODH 产生与细胞中的 HMA 阅读更多…

  Pevonedistat是NEDD8的第一类抑制剂，NEDD8是催化蛋白质neddylation的限速步骤，是细胞蛋白质降解的关键步骤，发生在蛋白酶体的上游。阿扎胞苷加培南地特的组合在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），特别是在继发性AML（s-AML）中都有很高的反应率和持久缓解。临床前研究表明，pevonedistat通过中和Mcl-1与venetoclax协同作用，为阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的三联疗法提供依据。   在这项I/II期研究中，新诊断为s-AML的成年患者（pts），包括与治疗相关的AML（t-AML）或与MDS相关的AML，不适合强化化疗的患者，都符合条件。患者需要表现状态≤2，总胆红素≤正常上限（ULN），ALT/AST≤2.5×ULN，肌酐清除率≥30 mL/min。在第一周期，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m 2 SC/IV，在第1-28天接受venetoclax，在第1、3和5天接受pevonedistat 20mg/m 2 IV，共28天。在第一阶段的剂量升级中，Venetoclax的剂量从每天200毫克到400毫克不等。在第二周期及以后，venetoclax在第1-21天给药。   在2019年3月至2021年5月期间，28名患者接受了治疗（3名患者每天服用venetoclax 200mg，25名患者每天服用400mg）。基线特征见表1。中位年龄为74岁（范围，61-80），12名患者（43%）年龄≥75岁。研究人群中富含具有低风险特征的患者，包括19名患者（68%）具有不良风险的细胞遗传学，14名（50%）之前有低甲基化（HMA）或因之前的血液学恶性肿瘤接受化疗，8名（29%）具有TP53突变。   总反应率（CR+CRi+MLFS）为71%，CR+CRi率为64%。13名患者（46%）达到最佳反应，5名（18%）达到CRi，2名（7%）达到MLFS。在18名获得CR/CRi的患者中，8名（44%）通过多参数流式细胞术获得了MRD阴性。各个亚组都有反应，包括8/14名患者（57%）以前接触过HMA/化疗，6/8名患者（75%）有TP53突变，12/19名患者（63%）有低风险的细胞遗传学，8/9名患者（89%）没有非低风险的细胞遗传学。   随访时间中位数为13.4个月（范围为0.4至26.3个月以上），中位数总生存期（OS）为8.2个月，中位数无复发生存期为7.5个月。细胞遗传学差的患者和非差的患者的中位OS分别为7.9个月和18.0个月；有和没有接受过HMA/化疗的患者的中位OS分别为6.2个月和8.9个月；有inv(3)AML、TP53突变的AML和非inv(3)/非TP53突变的AML的患者的OS分别为3.8、8.9和18.0个月。4名患者（占整个队列的14%，占应答患者的20%）继续进行造血干细胞移植（HSCT），其中3人仍然活着，1名inv(3)患者在HSCT后复发，死于进展期AML。   该组合总的来说耐受性良好，骨髓抑制与HMA加venetoclax治疗AML的预期一样。接受治疗周期的中位数为2个（范围为1-13个周期）。发生在≥2名患者身上的非血液学≥3级不良事件包括：18名患者（61%）出现感染或中性粒细胞发热，8名患者（29%）出现低磷血症，3名患者（11%）出现高血糖、高胆红素血症和ALT/AST升高，2名患者（7%）出现肺炎、急性肾损伤、低血钾和呕吐。一名患者在治疗的第1周期第1天出现多器官功能衰竭，出现转氨酶升高、高胆红素血症、肾功能衰竭和高铁血症；该患者在坚持治疗和支持性护理后康复。低磷血症以前也有报道，通过口服或静脉补充磷，很容易控制。4周和8周的死亡率分别为7%和14%。   阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的联合治疗在s-AML患者的极低风险人群中是安全和有效的，其中半数患者之前有HMA或因先前的血液学恶性肿瘤接受化疗。一项评估阿扎胞苷和venetoclax±pevonedistat（NCT04266795）的随机研究正在进行，将有助于澄清pevonedistat在AML一线治疗中的潜在作用。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2349/478500/Azacitidine-Venetoclax-and-Pevonedistat-As?searchresult=1

  在治疗急性髓性白血病（AML）的过程中，将venetoclax加入到低甲基化剂（HMA）骨架中，与HMA单药治疗或低剂量阿糖胞苷相比，已被证明能够增强反应。这项回顾性分析的目的是对基于venetoclax的方案在一线和复发/难治情况下的特点进行分析，以确定疗效和安全结果。   我们回顾性地分析了2018年6月至2020年12月接受venetoclax联合地西他滨、阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷治疗的74名患者。该分析包括41名前期设置的患者和33名复发/难治设置的患者。在获得基线患者人口统计数据的同时，还获得了诊断时的ECOG表现状态、细胞遗传学和分子分析、诱导的日期和剂量、毒性、反应、MRD分析和异体造血干细胞移植（HSCT）结果。计算总生存期的事件是死亡日期，否则患者在最后一次接触的日期被剔除。   在前期设置的41名患者中，25名（61%）为男性，16名（39%）为女性，中位年龄为72岁（范围：37 – 85），中位ECOG评分为2（范围：0 – 3），中位Charlson并发症指数（CCI）评分为6（范围：3 – 12）。有4名患者具有良好风险的细胞遗传学（9.8%），6名（14.6%）具有中间细胞遗传学，29名（70.7%）具有不良细胞遗传学。两名（4.9%）患者在诊断时的细胞遗传学情况不明。8名（19.5%）有TP53的突变。33人（80.5%）接受了venetoclax和5天的地西他滨，1人（2.4%）接受了10天的地西他滨，6人（14.6%）接受了阿扎胞苷，1人（2.4%）接受了低剂量的阿糖胞苷。在整个队列中，37人（90.2%）在诱导期间至少经历了一次1级非血液学毒性。非血液学不良事件是感染（58.5%）、中性粒细胞发热（53.7%）和急性肾脏损伤（26.8%）。   六名（14.6%）患者出现了由Cairo-Bishop标准定义的肿瘤溶解综合征，这六名患者都是自发的，而不是由治疗引起的。1人（2.4%）在诱导后30天内死亡，9人（22.0%）在60天内死亡，29人（70.7%）在诱导期间没有死亡。3人（7.3%）达到CR，13人（31.7%）达到CRi，ORR为39.0%。两名患者（4.9%）继续接受造血干细胞移植。中位OS是416天（13.7个月），不利OS是281天（9.2个月）。在复发/难治的情况下，20人（60.6%）为男性，13人（39.4%）为女性。中位年龄为63岁（范围：23 – 76），中位ECOG评分为1（范围：0 – 4），中位CCI评分为5（范围：2 – 11）。在最初诊断时，2名患者（6.1%）有良好的细胞遗传学，3名（9.1%）有中间细胞遗传学，27名（81.8%）有不良细胞遗传学，1名有未知的细胞遗传学。7名（21.2%）患者在最初诊断时有TP53突变。25名（75.8%）接受了venetoclax和5天的地西他滨，6名（18.2%）接受了阿扎胞苷，1名（3.0%）接受了低剂量阿糖胞苷，还有1名接受地西他滨的时间不详。常见的非血液学毒性包括13例（39.4%）感染，11例（33.3%）中性粒细胞增多症，3例（9.1%）急性肾脏损伤。5名患者（15.2%）达到了CR，5名（15.2%）达到了CRi，ORR为30.3%。4名（12.1%）在30天内死亡，3名（9.1%）在60天内死亡，25名（75.8%）在诱导期间没有死亡。中位OS为251天（8.25个月）。   venetoclax与地西他滨、阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷的联合治疗在前期治疗中表现出39.0%的ORR，中位和不良类别中的OS分别为13.7个月和9.2个月。复发/难治环境的特点是OS较短，为8.25个月，ORR为30.3%，这似乎与HMA单药治疗复发疾病的历史数据没有本质区别（mOS=6.7个月）。这些发现提出了关于venetoclax在复发情况下对选定患者的益处问题。此外，我们的研究结果增加了关于HMA/venetoclax效用的少量可用数据样本，特别是在复发疾病的治疗方面，最近的回顾性数据显示CR/CRi率为24%，mOS为6.1个月。需要前瞻性的试验设计来证实这些发现。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2335/478491/Outcomes-of-Induction-with-Venetoclax-in?searchresult=1

  Venetoclax（VEN）是一种BCL-2抑制剂，FDA批准其与阿扎胞苷（AZA）、地西他滨（DEC）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合治疗年龄≥75岁的成人新诊断（ND）急性骨髓性白血病（AML）或有合并症不能进行强化化疗者。我们探讨了在AML真实世界证据计划（ARC）中，以VEN为基础与以非VEN为基础的方案治疗的患者（pts）的真实世界做法和临床结果。   这项多中心病历回顾研究包括2016年4月11日后接受VEN治疗的ND AML成年患者（VEN队列），与2015年5月15日后接受非VEN治疗的患者（对照队列）相匹配，这些患者来自美国的10个学术机构和以色列的4个学术机构。患者是随机选择的，并根据年龄（<60；60-74；≥75）和ELN风险进行匹配。提出了中期描述性结果（数据截止日期：2021年5月17日）；数据收集正在进行中，目标样本为≥500名匹配患者。分析了医生在病历中报告的治疗反应、造血细胞移植（HCT）率，以及总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和反应持续时间（DOR）的卡普兰-梅尔（KM）估计值。分别分析了年龄小于75岁和有不良ELN风险的患者亚组。   33名VEN和133名对照组ND AML患者被纳入。VEN队列的中位年龄为73岁（范围：34-89），对照队列的中位年龄为71岁（范围：40-89）；60.9%的匹配患者年龄小于75岁（小于75岁亚组；81例VEN和81例对照）。在两个队列中，64.7%的患者有不良ELN风险。VEN患者接受了VEN+AZA（106人，79.7%）、VEN+DEC（24人，18.0%）或VEN+LDAC（3人，2.3%）。在对照组中，37.6%的患者接受了低强度治疗（主要是DEC[19.5%]和AZA[14.3%]），62.4%的患者接受了高强度治疗（如阿糖胞苷+达柔比星[27.1%]和CPX-351[15.8%]），在<75亚组中接受高强度治疗的患者比例更高（85.2%），在不良风险亚组中比例更低（54.7%）。在VEN和对照组中，分别有16.5%和15.8%的患者存在IDH1/IDH2突变，有11.4%和11.8%的患者存在NPM1突变。在各亚组中，与对照组相比，VEN患者中存在TP53突变的比例更高。   VEN队列的平均随访时间为9.2个月，对照队列为14.6个月，平均治疗时间为6.9个月和4.3个月。VEN队列的综合完全缓解（CCR：CR+CRi）率为60.4%，对照队列为50.0%，MLFS率分别为7.2%和3.4%；在获得反应的患者中（CR、CRi、CRh或MLFS；81名VEN和68名对照组患者），最佳反应的中位时间分别为1.7个月和1.3个月。获得CCR的患者的1年KM DOR在VEN队列中为57.7%，在对照队列中为53.1%。在初始治疗后，VEN队列中5.3%的患者和对照队列中15.0%的患者被转诊为HCT。在VEN队列中，1年的KM OS为62.6%，对照队列中为49.8%，1年的KM EFS为41.4%和31.5%。   在小于75岁的亚组中（81名VEN患者和81名对照组患者），尽管VEN队列中患有合并症的患者比例（87.7%）高于对照组（77.8%），但队列之间的结果相似；VEN队列的CCR率为61.2%，对照组为57.1%；在最初选择治疗后，VEN和对照组中分别有7.4%和22.2%的患者被转为HCT。在VEN队列中，1年KM OS为55.4%，在对照队列中为55.5%，1年KM EFS为38.4%和38.1%。在不良风险亚组中，VEN队列的CCR率为50.7%，对照队列为37.8%；在最初选择的治疗后，VEN和对照队列中分别有4.7%和10.5%的患者被转为HCT。在VEN队列中，1年KM OS为51.1%，对照队列为39.8%，1年KM EFS为28.4%和27.2%。   尽管中期分析时随访时间较短，但目前的分析支持VEN组合的真实世界治疗效果，并与临床试验报告的数据一致。VEN组合在ND AML患者中的结果，包括1年后的OS，似乎与匹配的对照组患者相似，包括<75岁的患者亚组，他们主要接受高强度的治疗，而且有合并症的比例较低。目前正在对匹配的患者进行进一步的分析。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2328/478541/Comparative-Effectiveness-of-Venetoclax?searchresult=1

  BCL-2是一种抗凋亡蛋白，与化疗抗性和细胞应激或DNA损伤后急性髓性白血病（AML）细胞的生存有关。Venetoclax（Ven）是一种BH3模拟物，可竞争性地与BCL-2结合，使BH3蛋白与促凋亡蛋白（BAX、BAK）结合，诱导细胞死亡。维恩与阿扎胞苷（Aza）的组合，现在是老年AML患者的标准治疗方法。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂通过阻断PARP蛋白的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）催化结构域和防止PARP与DNA解离（称为PARP诱捕）来阻止单链DNA断裂的修复。与其他临床PARP抑制剂相比，PARP抑制剂塔拉唑帕里（Tala）在肿瘤模型中显示出10,000倍的PARP诱捕作用。我们假设，Tala可以通过增加DNA损伤来增强Ven对AML细胞的抗白血病活性。   人类AML（Molm13）细胞连续暴露于越来越多的Ven（1nM-10mM）、Tala（1nM-10mM）和Aza（0.1-5mM）单独或联合使用的剂量。使用CompuSyn软件生成协同作用报告。细胞活力是用WST比色法测量的。细胞凋亡（附件素/PI）、DNA损伤（pH2AX）和细胞周期停滞（碘化丙啶）通过流式细胞仪分析进行量化。DNA损伤也用Fast-Halo检测法进行评估。在NSG小鼠中，通过尾静脉注射稳定的荧光素酶转染的Molm13 BLIV细胞，系统地评估体内疗效。小鼠队列（5-10只）分别用药物、Ven（100mg/kg，5天/周，3周）、Tala（0.33mg/kg，5天/周，3周）、Ven+Tala（相同剂量）和Ven+Aza（1.25或2.5mg/kg，每天7天）治疗。分别用每周的全动物生物发光成像、动物总重量和发病时间来确定治疗对白血病负担、毒性和总体生存的影响。   用Ven治疗的人类AML细胞显示了剂量和时间依赖性的DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡的诱导。同样地，用单药Tala治疗也导致了剂量依赖性的抗增殖作用和PARP捕获。用Ven（0.1-1μM）+Tala（10-100nM）或Ven（相同剂量）+Aza（1μM）进行体外联合治疗，可产生明显的协同抗白血病作用，比单用Ven、Tala或Aza的治疗效果更好。然而，与Ven+Aza相比，检测到DNA损伤水平的增加（通过磷酸化H2AX和快速Halo检测确定），以及诱导细胞凋亡、细胞周期停滞、生存能力下降和细胞死亡增加，与车辆和单药治疗相比。   然后，我们评估了用车辆、Ven、Tala、Ven+Tala和Ven+Aza在系统移植了人类荧光素标记的AML细胞（Molm13 BLIV）的NSG小鼠体内治疗的效果。单药Ven或Tala治疗减少了系统性AML负担，但没有比药物治疗小鼠延长总生存期。联合Ven+Tala治疗明显延长了白血病异种移植小鼠的总生存期，超过了车辆、Ven或Tala单药治疗。值得注意的是，Ven + Tala治疗似乎导致了与Ven + Aza治疗动物类似的疾病负担减轻和总生存期延长（图1）。在AML异种移植小鼠中进行Ven + Aza + Tala的iv vivo三联疗法的初步实验，使AML疾病负担进一步减轻，但与明显的体重减轻有关，导致早期发病和总生存期缩短（数据未显示）。这种三联疗法的其他剂量和时间表正在调查中。   我们的结果表明，在临床前人类AML模型中，将强效PARP抑制剂talazoparib加入BCL-2抑制剂venetoclax中，可以增强DNA损伤，并导致强大的体外和体内活性。目前正在对这种组合在具有不同遗传背景的原发性AML样本以及确认性原发性异种移植模型中进行进一步评估。这些数据强烈支持未来对PARP抑制剂的临床调查，因为它是一类新型药物，有可能显著提高新型靶向疗法对急性白血病的疗效。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1176/482443/PARP-Inhibition-with-Talazoparib-Enhances-DNA?searchresult=1