急性髓系白血病

  科学家们发现了两种药物，它们在联合使用时对急性骨髓性白血病（AML）具有强效作用，但在单独使用时只有微弱的效果。研究人员能够通过联合使用这些药物来显著增强癌细胞的死亡，而这些药物在作为单药疗法使用时只有部分效果。这项研究是桑福德-伯纳姆-普雷比斯医学发现研究所和格拉斯哥大学之间的合作，最近发表在《自然通讯》杂志上。   ”我们的研究显示，两种类型的药物，MDM2抑制剂和BET抑制剂，协同工作，促进显著的抗白血病活性，”桑福德-伯纳姆-普雷比斯大学教授、该研究的资深作者Peter Adams博士说。”结果令人惊讶，因为以前的研究表明，每种药物本身对AML的益处不大。新的研究为推进AML患者的药物组合的临床研究提供了科学依据”。   AML有许多类型，不同的病例有不同的染色体变化、基因突变和表观遗传学修饰，这使得研究人员很难找到对相当一部分患者有效的新型疗法。虽然近年来在寻找有效的治疗方法方面取得了很大进展，但长期的总生存率却停滞不前。根据美国癌症协会的数据，成人急性髓系白血病患者的五年生存率仍然低于30%。   值得注意的是，TP53是所有人类癌症中最经常发生突变的基因，在大约90%的AML患者中发现没有改变。由于TP53基因的产物p53具有抑制肿瘤的作用，科学家们一直在寻找能够重新激活或增强其在AML中抗癌能力的药物，这应该会带来临床益处。然而，此类药物本身在AML中的表现令人失望。   ”Adams说：”我们对结合MDM2和BET抑制剂很感兴趣，因为每一种都显示出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物给病人使用时活性有限。”以前的研究表明，MDM2抑制剂激活p53，而BET抑制剂则抑制与白血病有关的基因–但不是p53。   ”我们的研究意外地表明，像MDM2抑制剂一样，BET抑制剂也能激活p53，但通过不同的途径。BET抑制剂削弱了一种叫做BRD4的蛋白质的力量，我们发现它是AML中的p53抑制剂，”Adams说。”在这两种药物之间，你最终会产生’双重打击’效应，充分释放p53的抗癌活性。   ”Adams补充说：”我们迫切需要更好的AML治疗方法。”这项研究表明，将BRD4作为组合疗法的一部分，对被诊断患有这种非常危险的疾病的患者来说是有希望的。” 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  由加州大学戴维斯分校综合癌症中心的研究人员领导的一项研究发现，接受急性骨髓性白血病（AML）治疗的青少年和年轻成人（AYA）患者有很高的风险发展成几种长期健康并发症。   AYA幸存者（15-39岁）中最常见的并发症是心血管、内分泌和呼吸系统疾病。这些并发症被称为晚期效应，在非白人AYA患者和那些生活在更贫困的社区的患者中更多见。   ”该研究的主要作者Renata Abrahão说：”我们的研究揭示了AML年轻幸存者中后期效应的高负担。Abrahão是加州大学戴维斯分校综合癌症中心和医疗保健政策与研究中心的博士后研究员。   根据美国癌症协会的数据，仅在2020年，美国就将有约2万例急性髓细胞白血病患者被诊断出来。得了急性髓细胞白血病，骨髓内产生的骨髓细胞会异常生长。大多数类型的AML的主要治疗方法是化疗。在某些情况下，随后可能会进行干细胞移植。   AML的晚期影响与健康差异有关   该研究使用了1168名急性髓细胞白血病患者的综合信息。这些患者病例是在1996年至2012年期间，由加州所有非联邦医院向加州癌症登记处报告的。   研究人员发现，在AML诊断10年后，一些患者出现了内分泌疾病（26%）、心血管疾病（19%）和呼吸系统疾病（7%）。其他晚期影响不太常见，但包括严重的疾病，如另一种癌症。研究发现，接受骨髓移植的AYA幸存者经历大多数后期效应的可能性至少是两倍。   西班牙裔、黑人和亚裔/太平洋岛民幸存者患许多后期效应疾病的风险更高。研究显示，在诊断急性髓细胞白血病时，居住在较贫穷社区的AYA幸存者有更多的这些晚期效应。   根据研究人员的说法，许多因素可能导致疾病负担的差异。这些因素包括治疗管理的差异、病人对治疗的反应、具有高风险突变的AML、并存的疾病和社会经济因素。   ”这种较高的风险可能与癌症患者经常经历的经济困难有关。Theresa Keegan说：”由于癌症，AYA幸存者和他们的家人可能会错过工作，经历收入损失并产生大量的自费费用。Keegan是加州大学戴维斯分校综合癌症中心的副教授，也是该研究的资深作者。   与年轻或年长的癌症幸存者相比，AYA患者的经济负担更重。他们可能会放弃治疗和长期随访，这可能会减轻晚期效应的影响。他们的晚期效应风险可能因不健康的生活习惯而加剧，如吸烟、过度饮酒、缺乏运动、不受保护的阳光照射和不良饮食。   ”Abrahão说：”我们的发现可以帮助临床医生和决策者制定更好的幸存者护理计划，以减少急性髓细胞白血病幸存者的痛苦和死亡。   这项研究于11月9日发表在《国际流行病学杂志》上。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  西奈山伊坎医学院（Icahn Mount Sinai）领导的一个研究小组建立了第一个细胞模型，描述了急性骨髓性白血病（AML）从早期到晚期的演变。通过使用基因编辑技术来改变使细胞恶变的基因，该团队能够确定早期疾病阶段的潜在治疗目标。该研究报告发表在2月份的《细胞干细胞》杂志上。   这些治疗目标不仅可以适用于急性髓细胞白血病，还可以适用于血癌骨髓增生异常综合征和克隆性造血，后者通常是白血病的前期状况。   ”伊坎西奈山医院肿瘤科学副教授、医学博士Eirini Papapetrou和该研究的资深作者说：”我们基本上从零开始建立了一个白血病模型，该模型描述了作为疾病进展基础的分子变化，这使我们能够确定其发展中最早的事件，可以作为治疗的目标。”通过创建第一个追踪人类白血病演变的细胞模型，我们相信我们已经朝着解开这种疾病的细胞生物学迈出了重要的一步。我们已经确定了在疾病过程早期出现的分子弱点，这有可能导致改进的生物标志物和AML的新疗法–这些目标在过去被证明是医学科学难以实现的。”   AML是一种血液和骨髓的癌症，骨髓是骨骼内制造血细胞的海绵状组织。这种疾病主要影响白细胞，是成人最常见的白血病之一，在美国每年有超过2万个新诊断的病例。虽然近年来已经推出了几种针对该疾病的新药，但它们都没有显著改变病人的结果或生存率。   通过CRISPR介导的基因编辑引入特定的白血病致病基因突变，伊坎-西奈山的研究人员决心更好地了解白血病进化的连续阶段。CRISPR是一个强大的工具，使该团队能够改变诱导多能干细胞（iPSCs）中的DNA序列，创建一个具有越来越多突变基因的模型，显示出渐进的恶性特征，与人类对应的骨髓疾病相一致。CRISPR基因编辑使用Cas9，这种酶的作用就像一把分子剪刀，具有切割DNA链的能力。通过使用这些工具，研究人员能够重现正常细胞一步步转化为恶性细胞的过程。   ”CRISPR/Cas9和iPSC技术给了我们一个独特的机会来描述AML各阶段之间的变化，并利用这些变化的模式来确定早期干预的目标基因，”Papapetrou博士解释说。   具体来说，研究人员发现炎症和先天免疫途径构成了这样的早期目标，并证明了这些途径的抑制剂–正在血癌和免疫相关疾病中试用的疗法–可能是AML和骨髓增生异常综合症的有希望的治疗方式。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  墨尔本的研究人员发现，急性骨髓性白血病（AML）–一种预后不佳的侵袭性血癌，可能容易受到针对一种名为Mcl-1的蛋白质的药物影响。   该研究所的研究团队由该研究所癌症和血液学部门的Stefan Glaser博士和该研究所癌症分子遗传学部门的联合负责人Andreas Strasser教授领导，与澳大利亚血液疾病中心和墨尔本圣文森特医学研究所的科学家以及奥地利和美国研究人员合作。这项研究发表在本周的《基因与发展》杂志上。   AML是澳大利亚最常见的急性白血病类型（未成熟血细胞的快速发展的癌症）。某些形式的急性白血病发生在儿童身上，而其他形式的急性白血病在60岁以上的成年人中更为普遍。患者通常接受化疗，但即使是最不严重的急性髓细胞白血病，也有大约三分之一的病例在化疗后病情复发。在最严重形式的急性髓细胞白血病患者中，只有不到六分之一的患者在诊断后能存活五年。   研究小组确定，从AML细胞中去除蛋白质Mcl-1的治疗方法能够迅速杀死这些侵略性的癌细胞。Mcl-1是一种所谓的 “促生存 “蛋白，因为它能使细胞长寿。Mcl-1是 “Bcl-2家族 “促生存蛋白的一部分，其中许多已知是癌症发展的重要控制因素，并能使癌细胞对抗癌治疗产生抗性。   Glaser博士说，Mcl-1的基因首先在AML细胞中被发现，但直到现在人们还没有意识到Mcl-1蛋白对AML细胞的生存至关重要。”其他研究已经表明，高水平的Mcl-1与化疗的抗性有关，”Glaser博士说。”我们所显示的是，如果没有Mcl-1，AML细胞会迅速死亡。这令人振奋，因为它将Mcl-1确定为新抗癌药物的潜在目标”。   由于包括Mcl-1在内的促进生存的Bcl-2家族蛋白在癌症发展和癌细胞对治疗的反应中发挥着重要作用，目前正在开发新一类药物来阻断这些蛋白，使癌细胞死亡。其中一类药物被称为BH3模拟物，它能抑制某些促进生存的Bcl-2家族蛋白，目前正在进行临床试验，用于治疗某些形式的白血病。   格拉瑟博士希望将来能开发出通过特异性阻断Mcl-1而发挥作用的AML新疗法。”他说：”我们发现许多类型的AML细胞都非常依赖Mcl-1来生存。”当Mcl-1从AML细胞中被耗尽时，它们迅速死亡。重要的是，当Mcl-1被耗尽时，非癌症的血细胞更不容易死亡。这意味着，如果开发出Mcl-1抑制剂，可能会有一个’治疗窗口’，即AML细胞被杀死，而对健康至关重要的正常血细胞却能幸免于难，帮助患者从治疗中更好地恢复。我们乐观地认为，在未来，Mcl-1抑制剂可能会改善AML患者的前景，目前他们的预后非常差”。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  一个国际研究小组首次绘制了急性骨髓性白血病（AML）的癌细胞家族树，以了解这种血癌对一种新药enasidenib的反应。这项工作还解释了当病人对治疗停止反应时会发生什么，为如何将依那西地尼与其他抗癌药物相结合以产生更持久的缓解并防止复发提供了重要线索。   今天发表在《自然医学》上的这项研究是来自法国巴黎古斯塔夫-鲁西癌症基地和Inserm公司、英国牛津大学MRC分子血液学组和MRC Weatherall分子医学研究所、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和美国Celgene公司的研究人员之间的国际合作。   AML是成人中最常见和最具侵略性的血癌，对大多数患者来说是无法治愈的。大约12%至15%的AML患者的IDH2基因发生了突变，阻止了骨髓细胞分化，或成熟为生命所需的血细胞。相反，这些不成熟的细胞在骨髓和血液中积累，这是AML的一个标志。同一团队先前的研究显示，依那西地尼促使血细胞分化并恢复正常的血细胞生产。   一项I/II期临床试验显示，该药物对40%之前治疗失败的IDH2突变的AML患者有效。而这导致美国食品和药物管理局（FDA）在2017年批准了enasidenib。然而，在平均近9个月后，这些患者的癌症复发。   ”Enasidenib是一种重要的新疗法。然而，最初的研究并没有显示哪些AML细胞对依那西地尼有反应并开始再次分化。也不清楚细胞是如何对治疗产生抗性的，”古斯塔夫-鲁西医院血液科医生Stéphane de Botton博士说。”我们想回答这些问题”。   利用试验中37名对依那西地尼有反应的患者的样本，该团队研究了骨髓细胞表面的标记物，以确定不同的骨髓细胞群，从不成熟的、未分化的细胞，称为祖细胞，到成熟的、分化的细胞。   ”你可以把骨髓想象成一条不断需要生产成熟血细胞的流水线，”共同作者、MRC威瑟尔分子医学研究所的MRC临床科学家和血液学顾问Lynn Quek博士说。”在治疗前的病人中，这条装配线会被阻断。利用专业技术，我们研究了患者的骨髓细胞，以找出骨髓装配线是如何被阻断的，以及依那西地尼是如何帮助促进分化以疏通装配线的。”   由于AML是由血细胞中的DNA序列错误或突变引起的，该团队研究了AML细胞的基因构成。他们发现，来自同一病人的AML细胞可以被归入共享基因突变的家族，称为克隆。属于同一克隆或家族的细胞，来自同一个祖先细胞。了解克隆之间的关系很重要，因为它们提供了关于AML最初是如何开始的信息。   ”Quek博士说：”当AML患者进行骨髓检查时，我们正在拍摄白血病细胞家族树的快照。”当我们治疗急性髓系白血病时，家族动态会发生变化，因为一些克隆会死亡，另一些会生长。在每一种癌症中，都有几个家族或癌细胞克隆。在AML中，我们能够看到这些对依那西地尼的反应。我们使用技术逐个细胞地研究基因突变，并重新构建了一个病人的AML家族树。然后我们追踪了AML细胞家族的变化，因为它们对依那西地尼有反应，而患者对该药物失去反应。这是第一次有人在单细胞水平上做如此详细的研究。由于依那西地尼是一种新的抗白血病药物，了解该药物对白血病细胞的影响至关重要”。   合著者、古斯塔夫-鲁西的Inserm单位的研究主任和团队负责人Virginie Penard-Lacronique博士说。”我们已经提供了遗传学证据，证明enasidenib能够使癌细胞分化，使它们的一些正常功能得到恢复，尽管它们仍然含有IDH2突变。这很重要，因为除非我们能够追踪这些克隆，否则我们不知道患者体内的成熟细胞是来自所有癌细胞被杀死后的正常细胞，还是来自现在能够成熟的白血病细胞。在这篇论文中，我们表明在五个案例中，有四个案例的成熟细胞来自白血病骨髓细胞，这些细胞可以被这种新药物诱导分化。”   在临床试验中，几乎所有患者的癌症都复发了，而且该团队能够首次表明，当一些克隆发生额外的突变时，白血病细胞就会停止对依那西地尼的反应。这些新的亚克隆对依那西尼有抗性，为耐药机制提供了线索。这可能有助于设计未来的治疗试验，以克服治疗抗性。这也可能意味着enasidenib需要与其他抗癌药物联合使用以防止复发，临床试验已经开始调查患者是否对这些组合有反应，持续多长时间以及是否可能复发。   德波顿博士总结说。”依那西地尼是现代癌症治疗的一个非常好的例子，它主要是专门针对癌细胞，不影响正常细胞，而且在这方面非常安全，副作用也很有限。现在我们已经证明，它需要与其他药物联合使用以阻止癌症复发，我们认为重要的是，在AML患者患病的早期就应该给予联合治疗。现在正在进行国际试验，将依那西地尼和其他药物的组合与正常的护理标准进行比较。”   血液学教授、牛津大学团队的负责人Paresh Vyas教授指出。”我们实施的方法可以应用于任何癌症和任何疗法，以了解任何药物如何攻击癌症中的每个克隆，以及不同的克隆对疗法的反应。这使得它成为一种非常强大的方法，以提高我们对如何从癌症治疗中获得更好结果的理解”。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  由圣裘德儿童研究医院和慕尼黑白血病实验室进行的一项研究的结果今天在美国血液学会年会上作为最新摘要公布。该研究整合了基因组和转录组测序，提供了迄今为止最详细的急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的分类。   研究人员对598名成人AML患者和706名MDS患者进行了全基因组测序和转录组测序（RNA-seq）。研究人员发现了支持几个不同生物亚群的证据。他们发现了一些合作推动白血病发展并预测不良后果的突变组，以及表明对治疗有积极反应的突变组。   ”如果我们想以最佳方式治疗这些病人，我们就不能忽视这些疾病的复杂基因组背景，”第一作者和演讲者、圣裘德病理学系的Ilaria Iacobucci博士说。”在过去五十年里，AML的治疗方法变化不大，所以我们需要更好地了解基因组变化的性质，以便为这些患者提供新的治疗方法”。   由于密集的测序工作，我们对这些疾病的遗传学的理解在过去十年里有了很大的进步。然而，这些研究大多采用基于定向测序的方法，或仅限于特定的亚型。现在，通过整合全基因组和转录组测序，研究人员可以进一步揭示这些疾病的生物学特性。   AML和MDS是相似的，因为它们都来自于造血干细胞中发生的畸变，并导致分化受损。然而，这两种疾病在未成熟白细胞（blast）数量和细胞形态上有所不同。研究人员希望更多地了解这些疾病是如何划分为基因组的，以便根据它们的生物学特性为治疗提供依据。   ”这项工作揭开了突变星座的面纱，这些突变聚集在一起驱动着具有相似或不同行为的病例群体，”圣裘德病理学系和综合癌症中心副主任、医学博士Charles Mullighan说。”这有力地支持了该领域的发展方向，即需要无偏见的测序来准确诊断和对我们的病人进行风险分层”。   ”Mullighan说：”对于所有类型的白血病，我们都在努力从测序方法中拼凑信息，以找到结果的最佳预测因素。”这里的数据为预后带来了清晰度，这可能最终有助于在前期识别需要更多或更少治疗的患者”。   这些发现表明不同的突变模式如何促进白血病细胞的生长。例如，一般认为疾病有NPM1突变的患者的预后相当好。研究人员发现，这个亚组可以根据其他突变的存在进一步划分，以表明谁最有可能获得有利的反应，从而可能不需要那么严格的治疗方案。   这项工作还揭示了一个关于由RUNX1突变推动的急性髓细胞白血病的新发现。根据世界卫生组织的分类，这些突变只是暂时被视为一个独特的亚组。然而，新的结果显示，RUNX1 AML是一个预后不佳的独特亚型。   ”慕尼黑白血病实验室的共同第一作者、医学博士Torsten Haferlach说：”当你只是在显微镜下观察癌细胞的数量时，我们都觉得评估是不完整的。”我们现在有选择和能力向前推进，解决所有已知的目标和在这些病例中存在的表达模式。我们的研究是第一个如此规模的研究，显示这是可行的，适用于常规临床使用”。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

  2021 年 4 月 15 日-21 日是第27个全国肿瘤防治宣传周，围绕「健康中国健康家——关爱生命科学防癌」主题，高博医疗集团多位血液肿瘤领域权威专家携手海上名医、人民日报健康客户端、健康时报、良医汇、患者指南、淋巴瘤之家等合作伙伴推出「健康中国·博医同行」血液肿瘤科普系列直播和线上义诊活动。   义诊活动旨在向大众普及防癌控癌知识点，提升大众对癌症重视度，倡导营造良好的癌症防治家庭氛围，降低癌症带来的家庭负担和社会危害。   4 月 14 日，「健康中国·博医同行」血液肿瘤科普系列直播和线上义诊活动进行到了第三期，当天直播共吸引到 31.1 万+人次在线观看。高博医疗集团南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授、彭智勇医生、刘华颖医生就儿童急性髓系白血病的诊治策略及婴儿白血病的治疗展开分享。   彭智勇医生详细讲解了儿童急性髓系白血病（AML）诊治策略并在线解答网友们的提问。   白血病是造血系统的恶性增殖性疾病，是严重威胁小儿生命和健康的疾病之一。儿童白血病是我国儿童发病率最高的恶性肿瘤。白血病分为急性白血病和慢性白血病两大类。其中，急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。   儿童 AML 发病率占儿童急性白血病的 15%~20%。其中，年龄＜1 岁的婴儿发病率最高， 10 岁以后发病率随年龄增加而增加。儿童 AML 患者中，复发性 AML 高达 30%。 儿童 AML 分型诊断   为了给患者治疗方案的选择及预后判断提供的帮助，首先对 AML 进行分型。目前临床并行使用法美英（FAB）分型和世界卫生组织（WHO）分型。FAB 分型是基于细胞形态学（M0~M7），是最基本的诊断学依据。   WHO 分型是整合了细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子遗传学（Molecular）的新分型系统，简称 MICM 分型。   此外，2016 年 WHO 对 AML 分型更多强调了分子基因异常的重要性，其与治疗、预后息息相关。通过分子基因异常，不仅可以靶向药物治疗，还可以对危险度进行分级，把白血病分为低危、中危、高危，根据不同危险度分级采取不同的干预治疗，为了患者提供了更为精准的治疗。 儿童复发、难治性 AML 诊断标准 复发性AML   完全缓解后（CR）后，外周血再次出现白血病原始细胞或骨髓中原始细胞超过 阅读更多…

  急性髓系白血病（AML）是不成熟的造血细胞在骨髓内聚集、不断扩增并抑制造血的一类疾病，其核心治疗方案近30年基本保持不变，但疾病的预后及生存率仍不理想。然而，目前针对机体免疫机制的研究使得免疫治疗得到不断完善，因此免疫治疗可能成为今后治疗AML的有效方案，为该病的预后及生存率提供了新的武器。本文将对目前AML免疫治疗的研究进展及相关分子学机制进行综述。 常规治疗方案   30多年前，“3+7”方案可使约60%的AML患者缓解，也因此成为治疗儿童和成人急性白血病的标准诱导治疗方案。上世纪90年代临床专家即开始关注缓解后治疗方案及其获益，并进行了大量的研究，其中包括高剂量阿糖胞苷化疗或造血干细胞移植（HSCT）。虽然儿童急性白血病的缓解率和总生存率现在分别大于90%和60%，但现有的治疗方案仍然基于蒽环类药物、核苷类似物及密集的缓解后治疗。为了提高AML患者的预后，临床也采用包括米托蒽醌与去甲氧柔红霉素的替代治疗、阿糖胞苷强化治疗等方案。然而大多数临床研究显示各治疗组的结局并不存在显著差异。尽管有这些令人失望的结果，但个体化治疗、支持性护理及造血干细胞移植将有助于提高治疗效果。   干细胞移植治疗白血病的疗效表明，抗肿瘤免疫可有效消除和防止白血病复发。事实上，许多研究表明，与化疗相比，造血干细胞移植的复发率明显降低。然而，由于造血干细胞移植具有很高的死亡率，因此在缓解期进行造血干细胞移植的适应证仍有争议。目前的情况显示，美国推荐的可适用HSCT的人群大于欧洲。   近年来，随着支持治疗的改进和更全面的HLA和NK分型有助于降低造血干细胞移植治疗的副作用。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为目前重要的化疗方案之一。例如，FLT3基因（FLT3ITD）可引发约15%的儿童和30%的成人AML，且与不良结局相关，FLT3-ITD/野生型FLT3比例较高的个体表现更为显著。索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼和其他FLT3抑制剂可有效抑制FLT3突变，但长期使用这些药物则会出现耐药现象，这主要与D835或F691激酶区点突变引起有关。Crenolanib，新型酪氨酸激酶抑制剂，对于索拉非尼（Sorafenib）耐药的AML小鼠模型有较好的治疗作用，提示该剂可以延长临床受益。虽然TKIs提供了不同的白血病治疗方案，但仍处于发展阶段，临床需要更多的治疗策略。 单克隆抗体治疗方案   目前可用于治疗AML的潜在抗原包括CD33、CD123和CD47，其中CD33是研究人员集中关注的热点。2000年吉妥单抗奥左米星被用于治疗复发性AML。多项在成人及儿童新诊断白血病患者的临床随机试验提示儿童GO与常规化疗联合治疗可降低复发的风险，提高无事件生存率，并可能提高总生存期。Meta分析表明，复发风险低的患者是GO的最佳适应人群，中度复发风险人群获益较少，而高风险人群则无法通过GO治疗获益。   由于毒副作用和耐药性相关的局限性，研究人员已开发出一种新型的抗CD33抗体（SGN-CD33A）结合卡奇霉素。SGN-CD33A诱导治疗AML小鼠的疗效优于GO，目前正在进行Ⅰ期临床试验。为了提高CD33靶向治疗疗效，目前的方法是直接衔接的双特异性T细胞CD33/CD3（BiTE）抗体，如AMG330。其机制是将肿瘤抗原与T细胞受体（TCR）桥接，从而直接发挥T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。动物研究表明，AMG330能够招募T细胞，从而有效发挥CD33依赖的细胞毒作用。类似于BiTE，NK细胞的双特异性杀伤抗体可靶向CD16。CD16xCD33特异性抗体及CD16xCD33xCD123抗体已经证明可诱导NK细胞发挥细胞毒作用，消除表达CD33的急性白血病细胞。 自然杀伤细胞治疗方案   自然杀伤（NK）细胞可以在未暴露过的情况下靶向杀灭白血病细胞。2002年首次有研究证实，杀伤抑制受体（KIR）与供体不匹配的NK细胞可通过异基因造血干细胞移植治疗AML，后来该结论被更多研究证实。随后，有研究人员发现，在AML患者体内输注NK细胞可减少免疫耐受并不会出现移植物抗宿主疾病。虽然这些结果提示结合NK细胞治疗可安全、有效降低AML复发风险，但仍需要更多的临床研究证实。此外，增强NK细胞活性可能是今后最佳的白血病治疗方案。   目前用来提NK细胞数量和活性的方案，包括扩增活化的NK细胞、RXR激动剂或γ谱系特异性抗体，如抗CD33。增强NK细胞杀伤活性的另一种方法是抗体阻断抑制性KIR，其可阻断KIRs，这种方法最近被证明在AML患者体内是安全的。调节性T细胞（Treg）减少可能会抑制供体NK细胞的增殖，也抑制可以应用的NK细胞治疗方案。最近的一项临床试验表明，用IL-2联合白喉毒素融合蛋白抑制宿主调节性T细胞可增加NK细胞的增殖并用来治疗成人复发性AML。 T细胞治疗进展   髓系细胞在免疫系统中的角色之一是其可能限制免疫系统识别白血病细胞。然而，机体并不存在完成的抗AML系统，特异性T细胞无法检测抗蛋白酶3、白细胞特异抗原（WT1）等。此外，一些数据表明，T细胞应答的程度与疗效呈正相关。这样的研究结果的解读需谨慎，该结果可能仅反映了肿瘤的免疫原性的差异与不同的生物或其他混杂因素的影响，而不能反应特异性T细胞反应在AML的进展。在造血干细胞移植后，异基因淋巴细胞大量扩增，从而增加了T细胞的免疫源性，以此有效治疗白血病并防治复发。但目前仍不清楚AML是如何在免疫系统的重塑下发生的，其机制仍需要进一步研究。   通过体外将白血病相关抗原转移至白血病特异型T细胞内可有效提高T细胞的肿瘤杀伤作用。T细胞免疫治疗的另一种方法是体外扩增肿瘤特异性T细胞，并转移到患者体内。激活抗原特异性T细胞输注不需要原位免疫刺激。为确保大量所需的特异性T细胞，可以通过修改这类细胞的基因以此促进TCR的增殖。扩增肿瘤特异性T细胞的研究已经在黑色素瘤和其他恶性肿瘤中得到证据。但与AML有关的研究数据还不完善。研究的前景依然具有吸引力，特别是考虑到存在白血病细胞的骨髓和其他造血器官在TCR增殖时可以带来的临床获益。   由于胸腺发育的限制，自体AML特异性TCR可能无法精准的杀伤白血病细胞。然而，TCR可以通过修改及重塑增强肿瘤免疫应答。免疫敏感性低的异种异体移植TCR可通过HLA转基因小鼠或其他品种的小鼠进行免疫处理从而得到亲和力更高的TCR的异种抗原免疫或其他物种形成可能允许高亲和力的TCR的生产。另外，研究人员采用结构分析和分子动力学鉴定氨基酸热点的存在，发现突变明显且稳定性高的TCRCDR3环可增加TCR结合自由能和亲和力。也有研究者通过体外进化技术产生高亲和力的TCR，重塑TCR的过程也必须谨慎，因为TCR基因突变也会产生新的性质，某种程度上会增加不良反应的发生率。事实上，TCR-MHC复合物多数是针对MHC而非其特异性抗原，一旦此类复合物表达增加可能会改变TCR识别能力，限制其与配体的结合。因此，在临床治疗前应彻底分析进行基因修饰后的受体的安全性。   TCR通常依赖CD4或CD8共受体识别抗原-MHC复合物。当亲和力增加，TCR可能将独立与共受体系统。增强TCR亲和力的治疗方案可以使CD4和CD8T细胞的识别功能增强。虽然对T细胞免疫治疗的主要执行者是CD8效应细胞，但近年来研究发现CD4T细胞也对某些肿瘤细胞具有杀伤作用，且对于CD8细胞的增殖有积极的意义。因此这2种类型的细胞共同移植对于AML的治疗是有利的。 T细胞免疫应答的限制   肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈进而发生免疫逃逸是T细胞治疗需要克服的难题。多数AML为程序性死亡受体（PD-L1）阳性，肿瘤细胞表达PD-L1和PD-2，与T细胞和NK细胞表达的PD-1结合后，对T细胞活化产生抑制性信号，下调SHP-2磷酸酶信号发生免疫逃逸。AML可以表达IDO，另一γ干扰素诱导基因，通过耗竭色氨酸降解副产物生成，抑制细胞免疫和促进调节性T细胞（Treg）的形成。大量的调节性T细胞可能在骨髓微环境中聚集，这些可以使AML细胞抑制CTLA-4的表达增加，增加腺苷产生及其他机制。考虑到多个抑制性信号抑制T细胞过继转移，联合免疫治疗将可能是未来发展的一个趋势。PD-1阻滞剂nivolumumab治疗AML的研究也在进行。类似于靶向PD-1的抗体，负性T细胞调节因子CTLA-4的抗体可用于治疗AML。CTLA-4通过2种机制抑制T细胞活化，一是T细胞活化时CTLA-4表达增加，与其受体CD80和CD86相互作用可抑制T细胞活化。二是CTLA-4构成性表达于调节性T细胞（Tregs），在免疫抑制中发挥关键性作用。   Tregs以CTLA-4依赖方式下调DSs中CD80和CD86，使得DCs不能启动免疫反应。CTLA-4抗体ipilimumab被批准用于转移性恶性黑色素瘤，一些临床试验显示能改善患者总生存。有报道显示Tregs数量增多与AML不良结局具有相关性。靶向CTLA-4治疗AML的早期试验正在进行。   成功的细胞疗法可使移植的T细胞具有更长的作用效果。治疗性T细胞的增殖动力、肿瘤细胞消亡及临床疗效之间的联系，可能与传统的依靠药代动力学与药效学定义的生物制剂有很大的不同。目前研究发现AML患者体内的T细胞抗原决定簇不是肿瘤特异性，任何成功的细胞免疫治疗都可能增加延长骨髓抑制的风险。研究证实细胞毒治疗可以消除相关风险，并可以在造血干细胞移植前将“自杀基因”dimerizableHSV-TK和caspase9植入细胞内。 嵌合抗原T细胞   嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达CAR。   当患者自身T细胞被重新修饰后则产生大量肿瘤特异性CAR-T。CAR包含有细胞外抗原结合域、跨膜域、信号细胞内结构域。胞外结构域是典型的单链可变片段（scFv）源于肿瘤特异性单克隆抗体。应用抗体衍生的结构域识别抗原有3个优点： 抗体不依赖MHC递呈，即CARs为非HLA限制性，不承担与内源性TCR链错配的任何风险； 抗体结合抗原比TCARs有更高的亲和力，形成更稳定的免疫突触； 治疗更精准，由于CAR-T细胞是应用基因修饰患者自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。   CAR-T细胞的临床疗效首先在B细胞恶性肿瘤中得到证实。CD19-41bb-ζ CAR-T，是最开始进行临床应用的，随后CD19-CD28-ζ CAR由Brentjens和Sadelain用于治疗难治性急性淋巴细胞白血病和更成熟的B细胞白血病/淋巴瘤。上述发现使得CAR-T治疗髓细胞白血病成为一种可能。除了CD19-CAR的初步成功，其他CAR-T也被临床研究证实有效。目前对于CAR治疗的不良反应报道主要为体内可能会产生抗CAR抗体、细胞因子释放综合征等，如果处理不当会严重威胁患者的生命。设计CAR识别区域是CAR治疗前的重要先决因素。目前研究人员将重点放在用CD33-CAR治疗AML。在体外和临床前实验中证实CD33-CAR-T细胞具有较好的疗效。CD33在绝大多数的白血病细胞中均有表达，且在造血干细胞中无表达。初步研究中发现1例患者可被CD33-CAR治愈。此外CD44v6、CD123等AML干细胞抗原也被发现可用于替代CD33。   有研究测试了二代CD123 CAR-T细胞，它是由1个CD123 CAR和CD28共刺激分子组成。这种CAR-T细胞在异基因小鼠体内表现出了有效的抗白血病效应，而且在体外实验中发现，利用AML患者T细胞制作成的CD123 CAR-T细胞能够重新杀伤患者自身的白血病细胞。他们还将CD123CAR-T细胞与脐血中的CD34+细胞共培养，仍然能培养出正常的细胞集落，提示CD123 CAR-T细胞对脐血中CD34+细胞并没有杀伤作用。Tettamantis等也在细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞上加上了一代CD123 CAR，即一代CD123 CAR CIK细胞，证实了CD123 CAR-T的抗白血病效应及靶向性。然而，目前尚无CD123 CAR-T成功治疗AML患者的报道，究其原因可能如下： 最佳的CAR设计尚不清楚。例如如何选择共刺激分子及其数量、细胞膜外连接片段的长度等。 CAR-T细胞的制备技术尚不成熟。 CAR-T细胞在体内的存在时间尚无法合理控制。 不良反应。目前临床上报道的不良反应主要有B淋巴细胞“再障”、细胞因子释放综合征及神经系统毒性。 无法有效克服肿瘤微环境的抑制作用。因此，治疗过程需在有丰富免疫治疗经验的医生指导下进行，以降低治疗风险。   目前研究也在更积极的开拓可与CAR联合的抗原，包括PD-L1、IDO及一些抑制因子等。AML是一种多样化的髓样癌，因此无法通过单一靶点治疗所有的临床亚型。有效的治疗应可以清除发生转化的肿瘤干细胞，同时清除由此干细胞分化而成的下一代细胞，因此所需设计的区域则更为复杂多变。 结论   在过去的几十年，AML的基础治疗方案未发生重要的突破。虽然个体化治疗、替代治疗等方式取得了一定的进步，但仍不足以满足AML的治疗需要。免疫治疗，通过攻击肿瘤的抗原结构，未来可能作为现有治疗方案的补充方案。目前的研究也证实免疫治疗的疗效取得了突破性的进展，今后应在发挥自身优势的情况下，最大限度地减少治疗的毒副作用，与常规治疗有效结合更好的治疗AML并预防复发。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：www.medsci.cn

  急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML），是一种骨髓性造血芽细胞（而非淋巴性芽细胞）异常增殖的血液恶性肿瘤，是白血病的一种。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖而影响了正常造血细胞的产生。   急性骨髓性白血病是成年人最常见的急性白血病，有以下几个特点：   其发病率随着年龄的增长而增加，治疗方案存在年龄差别：18～60(55)岁的患者成为年轻成人急性白血病患者，大于60（55）岁为老年急性髓系白血病患者。老年患者占比达70%。   相对于其他的癌症，急性骨髓性白血病还是比较罕见的疾病：中国发病率为1.62/10万，低于美国发病率4.36-6.13/10万和日本3.25-5.85/10万。虽然可以是原发性的，也可能是继发性的，因为放射线暴露、致癌化学药物暴露造成，或曾经有其他血液疾病，如骨髓化生不良症候群（myelodysplastic syndrome）、骨髓增生性疾病（myeloproliferative disorder）演变而成。   患者人群中男性较女性略高。 主要症状包括： 常见的虚弱，体重减少，食欲降低，发热，夜间盗汗； 贫血，因红细胞减少，随之而来带来乏力，头晕和呼吸短暂感 ； 白细胞减少，随之感染率升高； 血小板减少，会造成鼻子，牙龈等无法止血，和过度淤伤； 骨和关节疼痛； 对于幼稚细胞数过高的患者还会出现白细胞瘀滞。 现有药物治疗方案   急性早幼粒细胞白血病（M3）作为急性髓系白血病中的一个特殊分型，治疗与其他分型明显不同。   除M3型外AML现有主要治疗药物只有4种，   阿糖胞苷覆盖了全部患者范围，但骨髓抑制是其最主要的不良反应；去甲基化类药物主要用于化疗药不耐受的老年患者人群，尽管骨髓抑制作用相对较少，但也有不少血液学不良反应，两个去甲基化药物，阿扎胞苷能肌肉注射，略显服用优势，而最近的两个新药则是针对细分人群。 患者人群   患者人群的扩展预示着有更多的市场机会，但是联合用药的成本是巨大的，财大气粗的诺华就将midostaurin定位为与3+7标准化疗联用，用于年轻成人，新诊断有FLT3-ITD突变的AML患者。而下一代FLT3抑制剂分别由第一三共，安斯泰来和Arog开发的quizartinib, gilteritinib和crenolanib，虽然进行了不少用于FLT3+各线治疗方案试验，但是首先还是希望通过单药用于难治复发FLT3+AML患者先上市。 维持治疗   在诱导期和巩固期单药效果不佳，另一个机会希望扩大市场是维持治疗。在化疗药联合用于诱导和巩固期后，midostaurin和quizartinib单药用于新诊断FLT3+维持治疗，crenolanib单药用于难治复发FLT3+维持治疗；而安斯泰来的gilteritinib则只单药用于接受异体干细胞移植或化疗作为巩固治疗后的FL3+患者维持治疗。 与现有治疗联用   想要定位为新诊断患者的一线疗法，还是需要与标准化疗联用，而对于复发难治患者一线治疗，新的单药治疗也许就能显示比标准化疗的优势，四个FLT3抑制剂都与3+7和阿扎胞苷联用于新诊断年轻和老年FLT3+AML患者，而对于复发难治FLT3+患者，gilteritinib和quizartinib进行单药试验，crenolanib进行了单药和与标准化疗联用的试验。Celgene/Agios的enasidenib用于难治复发IDH2+AML 患者同样也与标准化疗联用于新诊断年轻和老年患者，尽管之前的试验已显示在同样人群单药优势。 仍存在为满足的临床需求 老年患者 • 完全缓解率低：60岁以下非M3急性髓系白血病患者也只有60-80%在使用阿糖胞苷标准疗法作为诱导治疗后达到完全缓解，30-40%的患者仍会复发。而老年AML患者完全缓解率只有50%，复发率高达60%，骨髓抑制毒性明显。 • 5年生存率低：老年患者5年生存率小于20%。 • 治疗难点：对于“3+7”标准治疗无法耐受，或即使有的患者耐受，但疗效大打折扣，且无法接受HSCT，65-70岁是接受HSCT的年龄界限。   从目前研发进展看，近10年内还是会有不少药物可用于老年患者，Vyxeos（阿糖胞苷+柔红霉素）脂质体可提高耐受性，还有新靶点药物FLT3抑制剂(gilteritinib) 和IDH2抑制剂 (enasidenib)。   相对于其他药物，唯一限制FLT3抑制剂和Enasidenib销量的是患者人群，而其他针对更广人群的药物基本都需要与蒽环类联用。由于目前还没有任何一个药物能挑战3+7标准治疗的地位，所以Vyxeos凭借耐受性提高很容易扩大市场，即使原研Jazz制药并不是一个大药企。 总生存期的提高   小于60岁患者3年约总生存率30%，但对于相同的数字，只是老年患者1年生存率，5年生存率约5%。总生存期(OS)一直是FDA对于AML药物治疗临床终点的坚持，从两个例子就可以看出FDA的坚定立场：暂停辉瑞Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) 和拒绝大冢&杨森的Dacogen (decitabine) 用于老年AML患者。特别是对于定位一线治疗的药物，目前只有Quizartinib与3+7联用于18-75岁，FLT3+原发性AML的III期试验使用EFS作为终点指标。对于适合接受强化化疗的患者需要以标准化疗为对照，而对于不适合强化化疗的患者，对照组则不需要一致，但基本以安慰剂+阿扎胞苷等作为对照。用于一线巩固治疗后的维持治疗药物，则基本以安慰剂作为对照，此时CR或RFS可作为替代终点指标。 获得更长时间的完全应答   获得更长时间的完全应答和安全性尽管不能直接转化为总生存期的延长，但对年轻成年AML患者来说，能有机会接受造血干细胞移植，这仍是目前最有可能治愈的方法；对老年AML患者而言，虽无法进行造血干细胞移植，但是也可以适当提高生活质量。 阅读更多…