一个国际研究小组首次绘制了急性骨髓性白血病（AML）的癌细胞家族树，以了解这种血癌对一种新药enasidenib的反应。这项工作还解释了当病人对治疗停止反应时会发生什么，为如何将依那西地尼与其他抗癌药物相结合以产生更持久的缓解并防止复发提供了重要线索。
今天发表在《自然医学》上的这项研究是来自法国巴黎古斯塔夫-鲁西癌症基地和Inserm公司、英国牛津大学MRC分子血液学组和MRC Weatherall分子医学研究所、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和美国Celgene公司的研究人员之间的国际合作。
AML是成人中最常见和最具侵略性的血癌，对大多数患者来说是无法治愈的。大约12%至15%的AML患者的IDH2基因发生了突变，阻止了骨髓细胞分化，或成熟为生命所需的血细胞。相反，这些不成熟的细胞在骨髓和血液中积累，这是AML的一个标志。同一团队先前的研究显示，依那西地尼促使血细胞分化并恢复正常的血细胞生产。
一项I/II期临床试验显示，该药物对40%之前治疗失败的IDH2突变的AML患者有效。而这导致美国食品和药物管理局（FDA）在2017年批准了enasidenib。然而，在平均近9个月后，这些患者的癌症复发。
”Enasidenib是一种重要的新疗法。然而，最初的研究并没有显示哪些AML细胞对依那西地尼有反应并开始再次分化。也不清楚细胞是如何对治疗产生抗性的，”古斯塔夫-鲁西医院血液科医生Stéphane de Botton博士说。”我们想回答这些问题”。
利用试验中37名对依那西地尼有反应的患者的样本，该团队研究了骨髓细胞表面的标记物，以确定不同的骨髓细胞群，从不成熟的、未分化的细胞，称为祖细胞，到成熟的、分化的细胞。
”你可以把骨髓想象成一条不断需要生产成熟血细胞的流水线，”共同作者、MRC威瑟尔分子医学研究所的MRC临床科学家和血液学顾问Lynn Quek博士说。”在治疗前的病人中，这条装配线会被阻断。利用专业技术，我们研究了患者的骨髓细胞，以找出骨髓装配线是如何被阻断的，以及依那西地尼是如何帮助促进分化以疏通装配线的。”
由于AML是由血细胞中的DNA序列错误或突变引起的，该团队研究了AML细胞的基因构成。他们发现，来自同一病人的AML细胞可以被归入共享基因突变的家族，称为克隆。属于同一克隆或家族的细胞，来自同一个祖先细胞。了解克隆之间的关系很重要，因为它们提供了关于AML最初是如何开始的信息。
”Quek博士说：”当AML患者进行骨髓检查时，我们正在拍摄白血病细胞家族树的快照。”当我们治疗急性髓系白血病时，家族动态会发生变化，因为一些克隆会死亡，另一些会生长。在每一种癌症中，都有几个家族或癌细胞克隆。在AML中，我们能够看到这些对依那西地尼的反应。我们使用技术逐个细胞地研究基因突变，并重新构建了一个病人的AML家族树。然后我们追踪了AML细胞家族的变化，因为它们对依那西地尼有反应，而患者对该药物失去反应。这是第一次有人在单细胞水平上做如此详细的研究。由于依那西地尼是一种新的抗白血病药物，了解该药物对白血病细胞的影响至关重要”。
合著者、古斯塔夫-鲁西的Inserm单位的研究主任和团队负责人Virginie Penard-Lacronique博士说。”我们已经提供了遗传学证据，证明enasidenib能够使癌细胞分化，使它们的一些正常功能得到恢复，尽管它们仍然含有IDH2突变。这很重要，因为除非我们能够追踪这些克隆，否则我们不知道患者体内的成熟细胞是来自所有癌细胞被杀死后的正常细胞，还是来自现在能够成熟的白血病细胞。在这篇论文中，我们表明在五个案例中，有四个案例的成熟细胞来自白血病骨髓细胞，这些细胞可以被这种新药物诱导分化。”
在临床试验中，几乎所有患者的癌症都复发了，而且该团队能够首次表明，当一些克隆发生额外的突变时，白血病细胞就会停止对依那西地尼的反应。这些新的亚克隆对依那西尼有抗性，为耐药机制提供了线索。这可能有助于设计未来的治疗试验，以克服治疗抗性。这也可能意味着enasidenib需要与其他抗癌药物联合使用以防止复发，临床试验已经开始调查患者是否对这些组合有反应，持续多长时间以及是否可能复发。
德波顿博士总结说。”依那西地尼是现代癌症治疗的一个非常好的例子，它主要是专门针对癌细胞，不影响正常细胞，而且在这方面非常安全，副作用也很有限。现在我们已经证明，它需要与其他药物联合使用以阻止癌症复发，我们认为重要的是，在AML患者患病的早期就应该给予联合治疗。现在正在进行国际试验，将依那西地尼和其他药物的组合与正常的护理标准进行比较。”
血液学教授、牛津大学团队的负责人Paresh Vyas教授指出。”我们实施的方法可以应用于任何癌症和任何疗法，以了解任何药物如何攻击癌症中的每个克隆，以及不同的克隆对疗法的反应。这使得它成为一种非常强大的方法，以提高我们对如何从癌症治疗中获得更好结果的理解”。
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