zeng, wenyi

根据2018年欧洲肿瘤内科学会大会报告的结果，PARP抑制剂奥拉帕尼（Lynparza）显着改善了无症状生存期（PFS）作为BRCA阳性晚期卵巢癌女性的一线维持治疗。 随机III期SOLO-1试验的结果显示，在中位随访41个月后，olaparib组（n = 260）未达到独立中心评价的中位PFS，而安慰剂组为14.1个月。 （n = 131）。研究者评估的olaparib组PFS未达到，而安慰剂组为13.8个月（HR，0.30; 95％CI，0.23-0.41; P<0.0001）。虽然olaparib的PFS中位数尚未达到，但医学博士Kathleen Moore表示，与安慰剂相比，它似乎是一个近3年的优势。 “我们认为SOLO-1试验显示，在铂类化疗后加入olaparib时，患有晚期卵巢癌的BRCA突变患者的无进展生存期有前所未有的改善，”Steporeon癌症副教授Moore说。俄克拉荷马大学中心，SOLO-1的首席研究员，在会议的新闻发布会上。 试验设计 正在进行的SOLO-1试验（NCT01844986）正在评估新诊断的晚期卵巢癌患者接受铂类化疗后的奥拉帕尼维持治疗患有BRCA1 / 2的癌症突变。招募患有新诊断的FIGO III-IV期，具有种系或体细胞BRCA突变的高级浆液性或子宫内膜样卵巢癌，原发性腹膜癌或输卵管癌的患者。这些患者必须接受细胞减灭术，并在铂类化疗后接受临床完全反应或部分反应。 SOLO-1中的研究治疗持续到疾病进展，并且对于在2年时没有疾病迹象的患者停止治疗。虽然，2年部分反应的患者可以继续治疗。试验的次要终点是PFS2，其定义为从随机化到第二进展事件的时间，总体存活率和生活质量。 接受olaparib维持治疗的患者PFS2有明显改善，PFS2中位数未达到，而安慰剂组为41.9个月（HR，0.50; 95％CI，0.35-0.72; P = .0002）。摩尔指出，总体生存数据尚未成熟。关于生活质量，没有临床相关的变化。奥拉帕尼组的停药率为12％。 “据估计，olaparib组中超过50％的女性在4年时仍无进展，而安慰剂组只有11％，”摩尔说。“这里的一个关键点是，当我们停止olaparib或安慰剂治疗时，2年时Kaplan-Meier曲线没有变化。因此，似乎olaparib维持的益处甚至超过了患者接受治疗的2年时间点。“  不良事件观察到的 不良事件（AEs）是低级别的，最常见的等级≥3个AE olaparib是贫血（22％）和中性粒细胞减少（8％）。基线特征，包括与健康相关的生活质量评分，在两组之间得到平衡。“虽然卵巢癌是一种高度可治疗的疾病，但很大程度上归功于其精致的化学敏感性，长期无病生存的患者比例极低，徘徊在10％至15％的范围内，”Moore指出。“如果我们要对这一比率做出有意义的改进，就必须改善一线治疗。”  大多数卵巢癌患者在诊断后3年内复发，Moore说。虽然他们的疾病有可能被治疗，但这些患者不再被认为是可治疗的。Moore强调了SOLO-1的重要性，因为它是针对这一女性人群的第一个III期大型前瞻性数据集。 “对于新诊断的晚期卵巢癌和BRCA突变的女性，维持olaparib应被视为铂类化疗后的标准治疗，”Moore总结道。此外，新闻发布会的专家小组成员建议该领域应该考虑将这些数据外推到其他高级别浆液性癌的可能性。 Olaparib目前尚未被FDA批准为新诊断的BRCA阳性卵巢癌患者的一线维持治疗。PARP抑制剂已被FDA批准用于维持治疗复发性卵巢癌，以响应基于铂的化疗，无论BRCA如何突变状态，用于治疗先前用3种或更多种化学疗法治疗的种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。

美国食品和药物管理局（FDA）批准了药物Nulojix（belatacept）用于预防肾脏移植后的移植物排斥。 Belatacept可能是钙调神经磷酸酶抑制剂的一种毒性较小的替代药物，大多数移植患者现在依赖这些药物来抑制其免疫系统，但这些药物会损害肾脏并导致高血压和糖尿病。 这是自20世纪90年代以来第一次开发出一类新的药物用于移植。Belatacept有可能改善和简化肾移植受者的药物治疗方案，现在也正在进行肝移植和胰岛移植的实验性临床试验。 自20世纪90年代初以来，Emory外科医生 – 科学家Christian P. Larsen，医学博士，DPhil和Thomas C. Pearson，医学博士，DPhil一直在寻找促进移植器官免疫耐受的方法。他们与Emory的其他研究人员，包括Yerkes国家灵长类研究中心和Bristol-Myers Squibb的研究人员合作，在发现belatacept并推动其发展方面发挥了主导作用。 Larsen是Emory移植中心主任，Joseph B. Whitehead教授兼埃默里大学医学院外科系主任。Pearson是埃默里移植中心和利文斯顿外科教授的肾脏/胰腺移植计划的联合主任。 “我们的目标是为肾移植患者实现正常的寿命，让他们在无透析后幸存下来，”拉森说。“我们相信belatacept可以帮助我们实现这一目标。” “我们相信这是一项激动人心的新发展，我们希望能够显着改善患者的生活，”皮尔森说。 在两项平行研究中，两年内有1,200多名参与者，服用belatacept的患者与服用钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素的患者具有相似的移植物存活率，同时保持较高的肾功能，降低血压和胆固醇。此外，与钙调神经磷酸酶抑制剂相比，每隔几周可给予belatacept，钙调神经磷酸酶抑制剂必须每天服用两次。 Larsen和Pearson是设计和开展临床试验的领导者，加州大学旧金山分校的医学博士Flavio Vincenti，巴黎Bicetre医院的医学博士Bernard Charpentier以及Bristol-Myers Squibb的科学家。 仍有改进的余地。与环孢菌素治疗的患者相比，belatacept治疗的患者早期急性排斥反应发生率更高 – 免疫系统暂时突然出现对捐赠的肾脏。然而，在大多数情况下，急性排斥反应成功地用药物治疗，并且不会导致移植物失败。埃默里移植中心团队正在研究降低这种风险的方法。 Nulojix将携带盒装警告，以增加患上移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）的风险，这是一种在器官移植后白血细胞失去控制的癌症。PTLD与Epstein-Barr病毒（EBV）有关，大多数人都将其作为低水平控制感染。通过避免在Epstein-Barr-naïve患者中使用belatacept可以降低PTLD的风险。FDA要求在使用belatacept治疗前显示对EBV的免疫力的血液测试。 研究导致belatacept的发展： Belatacept充当“共刺激阻断剂”，抑制T细胞触发免疫应答所需的两种信号之一。它是一种称为CTLA4-Ig的融合蛋白的修饰形式，它模仿T细胞上发现的调节分子并起到诱饵的作用。CTLA4-Ig（也称为abatacept或Orencia）已被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。 在20世纪90年代，Larsen和Pearson发现CTLA4-Ig可以控制小鼠的移植物排斥反应，但在非人类灵长类动物中它并不起作用。Bristol-Myers Squibb的研究人员开发了一组由数百种修饰形式的CTLA4-Ig组成的小组，并通过突变蛋白进行筛选，发现两种可使CTLA4-Ig与其靶标结合更紧密并更有效地发挥作用。Larsen和Pearson随后表明，增强型可以防止在Yerkes研究中心的非人灵长类动物肾移植模型中移植物排斥。

新型融合蛋白显示严重粘多糖贮积症I型（MPS I或Hurler综合征）患儿的神经认知益处，具有良好的安全性 数据验证了ArmaGen的生物制剂血脑屏障转运平台技术  ArmaGen，公司是一家私人持有的生物技术公司，专注于开发突破性疗法来治疗严重的神经系统疾病，今天公布从52周的1/2期的证据全部结果AGT-181（valanafusp alpha）在严重MPS患者中的概念研究I. AGT -181是该公司用于治疗I型粘多糖贮积症的研究疗法（MPS I，也称为Hurler，Hurler-Scheie和Scheie综合征） ）。该数据出现在最新一期的罕见疾病（OJRD）中，表明AGT-181可稳定严重MPS I儿童的神经认知发育，并具有良好的安全性和耐受性。先前用laronidase治疗的几名患者经历了意想不到的积极的躯体益处。最后，该结果还验证了ArmaGen专利药物输送技术在血脑屏障（BBB）中运输生物制药的能力，并为严重MPS患者提供治疗益处。 “ OJRD出版物为ArmaGen的’特洛伊木马’平台提供了重要的临床验证，该平台能够有效且有针对性地将酶替代疗法传递到血脑屏障，进入MPS I儿童的中枢神经系统和外周器官，从而稳定神经认知功能，“ ArmaGen创始人兼首席科学官William Pardridge博士说。“这些结果巩固了ArmaGen作为BBB运输和交付领域的领先地位，我们期待利用我们的平台推动其他项目进入临床开发。” 在他们的论文题为“静脉脑穿透胰岛素受体抗体 – 艾杜糖醛酸酶融合蛋白（valanafusp alpha）52周后严重粘多糖贮积症I型儿科患者的神经认知和体细胞稳定性：开放标签阶段1-2试验，”a由Roberto Giugliani，医学博士，博士领导的研究小组报告说用AGT-181进行为期一年的治疗： 稳定神经认知功能的几种衡量标准，包括神经认知发育商（DQ） – 儿童在一系列认知能力中成熟到成熟的数字指标 – 以及儿童脑皮质灰质体积 基于尿糖胺聚糖水平，肝脏和脾脏体积以及肩部运动范围，稳定或改善MPS I的体细胞（即与大脑以外的身体部位和系统有关的那些）的表现 具有良好的长期安全性和耐受性。1/2期试验中最常见的药物相关不良事件是输液反应（1.7％）和短暂性低血糖（2.1％，1 mg / kg和3 mg / kg） 在试验的第1阶段，通过静脉内（IV）输注，6名患有减毒MPS的成人I以0.3,1和3毫克/千克体重（mg / kg）的剂量接受AGT-181。在第2阶段，11名儿童（2-15岁）接受了剂量为1,3或6 mg / kg的AGT-181治疗52周。初步结果先前在今年早些时候举行的第14届世界研讨会上发布。 “我们非常兴奋地看到发展商的认知领域的稳定性，在AGT-181疗法的52周内平均下降了1.2个百分点。这与预期的10-20个百分点的下降形成鲜明对比。这一年通常出现在未经过成功的造血干细胞移植的严重MPS I患者身上，“Giugliani博士评论道，他是巴西阿雷格里港医院deClínicas的附属医院。。“AGT-181因此似乎可以稳定神经认知功能，其程度与干细胞移植相同，必须在16个月之前进行才能达到这种效果。我们能够观察到2岁及以上儿童的稳定性表明对于这个服务不足的患者群体，AGT-181可能是一个可行的选择。“ Giugliani博士及其同事还报道了AGT-181治疗52周时皮质灰质体积的稳定。在先前使用laronidase酶替代疗法（ERT）1至12年的9名患者中，AGT-181与进一步改善躯体疾病控制相关，基于肝脏和脾脏体积的进一步减少，以及肩部屈曲和伸展范围的增加动议。AGT-181治疗的抗药物抗体（ADA）谱与先前研究中用laronidase观察到的相似。  AGT-181耐受性良好。在超过570次输注中，有10次输注相关反应（IRR） – 发病率为1.7％。在之前未接受ERT治疗的单个患者中观察到60％的IRR; 该患者在治疗第10周时对AGT-181产生耐受性。其他药物相关不良事件（AE）包括短暂性低血糖症（6.4％发生率），其在零食或葡萄糖施用后10-20分钟内消退。大多数低血糖事件（67％）发生在服用高剂量（6 mg / kg）AGT-181疗法的患者中。在接受1-3mg / kg输注剂量的患者中，低血糖的发生率为2.1％。研究人员未发现可能与药物有关的严重AE。

目前针对罕见遗传性疾病的治疗Hurler综合征可以缓解身体症状，但对解决该疾病对大脑的影响没有太大作用。现在，加利福尼亚生物技术公司ArmaGen的第一份数据显示其新药可能解决了这个问题。 Hurler综合征 – 溶酶体贮积病I型粘多糖贮积症（MPS I）的一种严重形式 – 由iduronidase酶的缺乏或缺乏引起，导致复合糖在体内积累并导致器官损伤。 值得庆幸的是，酶替代疗法（ERT）可用于MPS I，其形式为赛诺菲/ Genzyme的2亿美元一年的Aldurazyme（laronidase），可以帮助治疗躯体症状，如肺功能和身体残疾。然而，目前还没有证据表明Aldurazyme可以帮助MPS I的中枢神经系统作用，例如神经损伤。目前唯一的治疗方法是干细胞移植，已被证明在保持大脑功能方面具有一定的活性。 进入ArmaGen，刚刚报告了巴西2期AGT-181试验的前5位患者的数据，该试验将缺失的酶与靶向胰岛素受体的抗体融合，旨在帮助其通过血脑屏障并穿透中枢神经系统。 这项为期6个月的研究的初步结果显示，5名患者中有4名在AGT-181上显示出显着的神经和认知改善，第5名儿童显示出认知能力下降已停止的迹象。   对MPS I的体细胞表现的影响，例如肝脏和脾脏增大，以及耐受性似乎与标准ERT一致，并且还存在用实验药物改善肩部运动范围的趋势。 “来自患者的报告通常告诉我们的不仅仅是数学分数，”ArmaGen首席执行官Matthias Schmidt博士告诉FierceBiotech。“例如，我们有一个受到严重影响的9岁的Hurler孩子根本无法使用他的手。26周后他可以伸手去拿杯子。我们听到一位母亲说她的孩子做得更多事情并且变得更加好奇，“他补充说，并指出即使停止失去曾经完成的技能的轨迹也有很长的路要走，对患者和他们的父母都有意义。 根据施密特的说法，ArmaGen在1月完成了研究的入学，并且应该在8月左右完成最终结果。施密特表示，生物技术公司已经在计划寻求并获得监管机构批准所必需的关键性试验，并希望在结束前进行这些研究。那一年。 虽然Hurler综合症的结果令人兴奋，但支持ArmaGen的生物制剂“特洛伊木马”传递技术进入CNS的数据为公司开辟了全新的机会，包括其他溶酶体贮积病，如异染性脑白质营养不良，MPS IIIA和MPS IIIB以及更常见的适应症如阿尔茨海默病，帕金森病或多发性硬化症的治疗。 施密特说：“几十年来，生物技术行业一直在努力将大分子带入血脑屏障，[并且]解决这一挑战将为许多影响数百万患者的严重脑部疾病开辟治疗的大门。” 他补充说，许多竞争对手一直在研究使用受体将大分子穿过血脑屏障，但有些人已经遇到了临床前的安全挑战，到目前为止还没有人在临床上取得成功。 ArmaGen还希望第二阶段的概念验证数据能够清除AGT-181及其他计划的潜在合作伙伴，这有助于加快其计划的开发时间表。 Shire可能是一种选择，因为这两家公司已经在ArmaGen的AGT-182猎人综合症候选人上合作，并且它还与Janssen建立了一个以神经科学为中心的合作伙伴关系，目前正处于保密状态。与此同时，该生物技术公司也希望通过B轮融资筹集一些额外的现金。 施密特说：“我们拥有丰富的临床前管道，我们渴望为那些无法等待的患者提供这些药物。” “他们只是想要我们许多人认为理所当然的东西 – 过上正常的童年。”

Astra Zeneca在一份新闻稿中宣布，FDA批准扩大GLP-1受体激动剂艾塞那肽的扩展适应症，允许其作为基础胰岛素的附加疗法用于2型糖尿病控制不佳的人群。 艾塞那肽（Bydureon）是一种每周一次的注射剂，适用于2型糖尿病患者，除了饮食和运动外，其血糖在一种或多种抗糖尿病药物上不受控制，以改善血糖控制。该药物旨在帮助身体产生更多的胰岛素，以响应葡萄糖的增加，降低胰高血糖素的产生和减缓胃排空，以帮助减少高血糖症。 “2型糖尿病是患者和医疗保健提供者管理的一种复杂疾病，这就是为什么我们继续投资支持艾塞那肽安全性和有效性的科学进步，甚至在第一次将艾塞那肽制剂引入市场13年后“阿斯利康美国医疗事务副总裁Jim McDermott博士在一份声明中表示。“DURATION-7研究是更广泛的DURATION临床试验计划的一部分这继续产生关于艾塞那肽使用的重要见解。Bydureon临床计划是迄今为止GLP-1受体激动剂最广泛的临床试验计划之一，已在超过19,000名患者中进行了研究。通过这项批准，我们为医疗保健提供者提供了另一个重要的治疗选择，以考虑基础胰岛素患者的血糖控制不足的2型糖尿病患者。“ 扩大使用是基于28周DURATION-7研究的结果，该研究检测了艾塞那肽或安慰剂作为甘精胰岛素（含或不含二甲双胍）对2型糖尿病成人的附加疗法的影响。接受艾塞那肽治疗的患者（n = 231）平均HbA1c降低0.9％，而安慰剂组平均降低0.2％HbA1c（n = 229;组间差异，0.6％; P < .001）。此外，艾滋病组中32.5％的患者HbA1c低于7％，而安慰剂组为7％（平均基线HbA1c，8.5％）。 低血糖发生率之间没有组间差异（艾塞那肽，29.7％和安慰剂，29％），没有报告的主要低血糖。在两组中，相同比例的患者报告轻微低血糖（5.6％）。与其他GLP-1受体激动剂一样，当艾塞那肽与胰岛素共同给药时，低血糖的风险增加，并且处方者应考虑在共同给予艾塞那肽时降低胰岛素剂量，Astra Zeneca在发布中指出。 临床试验中发现的最常见不良事件为恶心（16.9％），腹泻（12.7％），头痛（8.0％），呕吐（6.8％），便秘（5.9％），注射部位瘙痒（5.9％），注射 – 结节（5.3％）和消化不良（5.1％）。

根据关节炎和风湿病学发表的研究结果，环磷酰胺用作二线治疗可改善与青少年皮肌炎相关的皮肤，全球和肌肉症状，没有短期副作用。 “虽然有些患者对涉及糖皮质激素和/或甲氨蝶呤的标准一线治疗有反应，但对于其他患者，可能需要进行二线治疗，因此可获得有限的治疗效果数据，”大学的Claire T. Deakin博士说。伦敦大学奥蒙德街儿童健康研究所及其同事写道。“评估二线治疗在罕见疾病中的疗效是具有挑战性的，因为传统的临床试验可能不可行，并且需要多年时间才能为随机对照试验设计招募足够的患者数量。” 为了评估青少年皮肌炎患者中环磷酰胺治疗的疗效，研究人员分析了英国青少年皮肌炎队列和生物标志物研究中428名参与者的临床数据。数据包括有关皮肤，全球和肌肉疾病，所有使用的药物和人口统计学的信息。 研究人员使用未经调整的分析来表达环磷酰胺治疗后的临床改善，以及描述疗效的边缘结构模型，以及调整混杂适应症。据研究人员称，在未经调整的分析中，56例接受环磷酰胺治疗的患者皮肤，全球和肌肉疾病在6,12和24个月时减少。此外，他们的分析显示，与未接受治疗的患者相比，1年前接受环磷酰胺治疗的患者的全球和皮肤病发病率降低。在这些患者中，皮肤病的改良疾病活动评分低1.19个单位（P = .0085），医师的全球评估低0.66个单位（P = .027）。此外，3名患者在停止使用环磷酰胺后1年内报告了不良事件。 迪肯及其同事写道：“我们已经证明[环磷酰胺]是有效的，没有报道使用大量国家队列[ 少年皮肌炎 ]患者的副作用。” “与[青少年皮肌炎]中也用作二线治疗的生物疗法相比，[环磷酰胺]是一种廉价的药物，需要6至7个月的短疗程。只要对感染进行监测，本研究表明持续的临床效益表明可能需要更频繁地使用[环磷酰胺]。

研究人员在这项随机，双盲，安慰剂对照试验中评估了抗精神病药物对重症监护室（ICU）患者谵妄的影响。结果表明，在患有急性呼吸衰竭或休克和低活性或过度活跃的谵妄的患者中，与安慰剂相比，使用氟哌啶醇或齐拉西酮并未显着改变谵妄的持续时间。 方法 急性呼吸衰竭或休克和低活性或过度活跃的谵妄患者被指定接受静脉注射氟哌啶醇（最大剂量，每日20mg），齐拉西酮（最大剂量，每日40mg）或安慰剂。每隔12小时，研究人员根据谵妄的存在/不存在将试验药物或安慰剂的体积和剂量减半或加倍，如使用ICU的混淆评估方法检测到的，以及干预的副作用。在14天干预期间没有谵妄或昏迷的天数被评估为主要终点。次要终点包括30天和90天的生存期，无机械通气的时间，ICU的时间和出院时间。包括锥体外系症状和过度镇静作为安全终点。 结果他们获得了1,183名患者或其授权代表的书面知情同意书。共有566名（48％）患者出现谵妄; 89％患有低活性谵妄，11％患有过度活跃性谵妄。在566例患者中，安慰剂为184，氟哌啶醇为192，齐拉西酮为190。患者接受试验药物或安慰剂，中位持续时间为4天（IQR：3-7）。在安慰剂组中，没有谵妄或昏迷的中位数天数为8.5（95％CI：5.6-9.9），而7.9（95％CI：4.4-9.6）和8.7（95％CI：5.9-10.0）氟哌啶醇组和齐拉西酮组（P = 0.26，对于试验组的总体效果）。与安慰剂相比，使用氟哌啶醇或齐拉西酮对主要终点没有显着影响（OR：分别为0.88 [95％CI：0.64-1.21]和1.04 [95％CI：0.73-1.48]）。各组在次要终点或锥体外系症状的频率方面没有显示出显着差异。

识别有复发风险的患者 据报道，垂体手术后5-10年复发的总风险在30%到50%之间。根据术后磁共振成像，69%的内窥镜系列患者和64.5%的显微镜系列患者在首次手术时肿瘤完全切除。甚至在放射学证实的肿瘤完全切除的情况下垂体腺瘤，有公认的长期复发风险。Reddy等人报道，6.9%的患者完全切除后复发，平均9.1年。重要的是，在这项研究中，20%的再生发生在10年的随访后。很明显，在这些情况下，长期和可能终身观察是治疗策略的选择，如果复发，有可能重复手术。然而，与不完全切除相关的复发率很高；这取决于残余疾病的体积，鞍内残余肿瘤的15%在5年内生长，而鞍外残余肿瘤的51%在5年内生长。这导致一些中心在有残余肿瘤的情况下采用常规术后放疗。 完全切除的解剖局限性 肿瘤完全切除的能力取决于几个因素，包括肿瘤的稳定性和侵袭性。许多影像学特征是手术效果不佳的标志，如多叶巨大腺瘤、骨侵犯和海绵窦受累。改良Knosp分级是预测功能性和非功能性腺瘤切除率的有用工具。描述了腺瘤与颈动脉的关系，由Knosp等人于1993年首次描述。于2015年更新，包括内镜下对海绵窦侵犯程度的评估，并与切除率相关；Micko等人证明，延伸至海绵窦上腔的3A级腺瘤与海绵窦壁真正破裂的相关率仅为26.5%，而完全切除的相关率为85%。相反，3B级腺瘤累及海绵窦下腔，侵犯海绵窦壁70%，完全切除率64%。然而，4级腺瘤完全包裹颈内动脉和海绵窦结构，完全切除这些肿瘤是0%。此外，放射学上高级别腺瘤在组织学上比低级别肿瘤表现出更高的增殖指数（MIB-1或Ki-67），这表明放射学扩展是潜在侵袭性肿瘤生物学的一个功能。 积极的垂体腺瘤 正如所证明的，大多数垂体腺瘤表现出良性特征，多年来复发率很低，手术切除的解剖限制决定了自然病史。然而，也有腺瘤的亚型表现出快速复发和治疗抵抗。世界卫生组织的垂体瘤分类于2017年更新，腺瘤分类现在基于免疫组织化学和垂体转录因子的细胞谱系。一个主要变化是放弃了术语“非典型腺瘤”。以前，非典型腺瘤被定义为Ki-67（或MIB-1）指数大于3%的腺瘤，具有侵袭性生长的特征，并表示有早期复发倾向的肿瘤。非典型腺瘤据报道占病例的3%-15%。然而，文献中使用了不同的术语，Ki-67的临界值在不同的中心不同；因此，所谓非典型腺瘤的报告行为很难解释。此外，使用3%的Ki-67阈值意味着攻击行为的证据相互矛盾，复发率几乎没有差异。许多中心认为7%-10%的Ki-67与预测攻击行为更具临床相关性。在目前的分类中，虽然Ki-67仍然是侵袭行为的重要标志物，但没有定义阈值，肿瘤侵袭（海绵窦或斜坡侵袭）的额外证据也应被视为临床侵袭行为的标志物。 重要的是，一些腺瘤变体的临床表现更具侵袭性，包括稀疏颗粒的促生长激素腺瘤、无症状的促肾上腺皮质激素腺瘤和多激素PIT-1阳性腺瘤的新实体，以前无症状的3型腺瘤。

丁苯那嗪和缬氨酸嗪（Ingrezza）治疗运动障碍如迟发性运动障碍（TD）的功效源于其抑制囊泡单胺转运蛋白-2（VMAT-2）的能力。这种突触前运输蛋白调节单胺神经递质向突触小泡的摄取和包装。抑制这种转运蛋白阻止神经递质摄入突触前囊泡并降低多巴胺的可用性。这种降低可以抵抗多巴胺受体拮抗剂引起的多巴胺超敏反应，从而导致的活性不是来自外消旋形式的药物，而是来自其活性代谢物。一旦服用，丁苯那嗪形成阳性和阴性对映体，羰基还原酶将每个转化为α和β形式。结果，丁苯那嗪具有4种二氢丁苯那嗪（HTBZ）的异构代谢物。 每种异构体都有自己的VMAT-2抑制和脱靶结合的特征。尽管VMAT-2抑制在控制运动障碍中占据了其期望的效果，但脱靶结合可能解释其许多不希望的副作用。例如，两种阳性HTBZ异构体都是有效的VMAT-2抑制剂，没有或具有最小的脱靶效应。相反，两种阴性HTBZ异构体对VMAT-2具有低亲和力并通过抑制引起帕金森病的多巴胺能神经元和引起抑郁的5-羟色胺能神经元发挥脱靶效应。 直到最近，研究人员才能仅测量α异构体和β异构体的总浓度，而不是量化4种异构体中的每一种。现在，位于加利福尼亚州圣地亚哥的Neurocrine Biosciences公司的Heather Skor（图片）及其同事开发了一种使用液相色谱 – 串联质谱法测量VMAT治疗患者血浆样本中4种异构体中每种异构体含量的方法。他们使用这种方法比较来自2组患者的样本中的这些量，每组患者用不同的VMAT-2抑制剂治疗不同的运动障碍。第一组每天服用丁苯那嗪一次，用于治疗亨廷顿氏病（HD）的舞蹈病，第二组每日一次服用甲苯哒嗪治疗TD。 “通过对各个HTBZ异构体的定量，该研究表明丁苯那嗪的活性和缬氨酸的活性来自不同的HTBZ异构体，”Skor告诉MD Magazine。Skor指出，只有一种异构体，正性αHTBZ–缬氨嗪和丁苯那嗪共有的唯一活性代谢物 – 在缬氨嗪给药后被检测到。Valbenazine及其2种主要代谢产物，阳性αHTBZ和单氧代谢产物，均具有活性，非常选择性地与VMAT-2结合，在5-羟色胺能或多巴胺能位点没有很多脱靶结合，Oliver Freudenreich，MD，联合主任波士顿麻省总医院的精神分裂症临床和研究项目说。“然而，与HTBZ相比，valbenazine本身对VMAT-2的作用较弱，可以被认为是需要转化为活性药物的前药，”Freudenreich说。 此外，之前的研究人员认为，阳性αHTBZ是丁苯那嗪中主要的VMAT-2抑制剂。然而，Neurocrine Biosciences的研究小组得出结论，βB1Z阳性是由于其在丁苯那嗪治疗的患者样本中比阳性αHTBZ的丰度更高。 此外，研究小组发现，丁苯那嗪中的α-HTBZ阴性也很多。然而，他们指出，在抑制VMAT-2时，阴性αHTBZ的效力远低于阳性βHTBZ。此外，阴性αHTBZ对中枢神经系统中其他靶标的亲和力显着大于阳性βHTBZ的亲和力。研究人员表示，这种脱靶亲和力可能导致丁苯那嗪的不良副作用，如抑郁症和帕金森病。“对个体异构体暴露的了解，不仅仅是合并的异构体暴露，对于充分了解丁苯那嗪及其类似物的潜在益处和风险至关重要，”Skor说。

经过系统评价和分析，丹麦哥本哈根大学的研究人员发现，孕前甲氨蝶呤治疗与后代先天性畸形无关。研究人员在2018年10月19日至24日在芝加哥举行的2018年ACR / ARHP年会上介绍了他们的发现。 研究人员从PubMed，Embase，Cochrane Central和CINAHL数据库中提取数据，研究在后代使用甲氨蝶呤和先天性畸形的男性之间可能存在的联系。他们在分析中使用了3项研究，其中包括265名暴露于甲氨蝶呤的父亲，而未接触过的父亲超过100万。 在暴露于甲氨蝶呤的265名父亲中，有13名儿童患有畸形，其中7名是主要畸形。在未接触甲氨蝶呤的100多万父亲中，有50,576名儿童患有畸形，其中33,816名为主要畸形儿。 主要畸形的比值比为1.02（95％CI，0.48-2.20）。对于所有畸形，优势比为0.86（95％CI，0.48-1.54）。 研究人员发现，父亲使用甲氨蝶呤与后代先天性畸形无关。研究人员得出结论，“没有证据支持目前的建议，以避免在受孕前使用甲氨蝶呤。”