丁苯那嗪和缬氨酸嗪（Ingrezza）治疗运动障碍如迟发性运动障碍（TD）的功效源于其抑制囊泡单胺转运蛋白-2（VMAT-2）的能力。这种突触前运输蛋白调节单胺神经递质向突触小泡的摄取和包装。抑制这种转运蛋白阻止神经递质摄入突触前囊泡并降低多巴胺的可用性。这种降低可以抵抗多巴胺受体拮抗剂引起的多巴胺超敏反应，从而导致的活性不是来自外消旋形式的药物，而是来自其活性代谢物。一旦服用，丁苯那嗪形成阳性和阴性对映体，羰基还原酶将每个转化为α和β形式。结果，丁苯那嗪具有4种二氢丁苯那嗪（HTBZ）的异构代谢物。
每种异构体都有自己的VMAT-2抑制和脱靶结合的特征。尽管VMAT-2抑制在控制运动障碍中占据了其期望的效果，但脱靶结合可能解释其许多不希望的副作用。例如，两种阳性HTBZ异构体都是有效的VMAT-2抑制剂，没有或具有最小的脱靶效应。相反，两种阴性HTBZ异构体对VMAT-2具有低亲和力并通过抑制引起帕金森病的多巴胺能神经元和引起抑郁的5-羟色胺能神经元发挥脱靶效应。
直到最近，研究人员才能仅测量α异构体和β异构体的总浓度，而不是量化4种异构体中的每一种。现在，位于加利福尼亚州圣地亚哥的Neurocrine Biosciences公司的Heather Skor（图片）及其同事开发了一种使用液相色谱 – 串联质谱法测量VMAT治疗患者血浆样本中4种异构体中每种异构体含量的方法。他们使用这种方法比较来自2组患者的样本中的这些量，每组患者用不同的VMAT-2抑制剂治疗不同的运动障碍。第一组每天服用丁苯那嗪一次，用于治疗亨廷顿氏病（HD）的舞蹈病，第二组每日一次服用甲苯哒嗪治疗TD。
“通过对各个HTBZ异构体的定量，该研究表明丁苯那嗪的活性和缬氨酸的活性来自不同的HTBZ异构体，”Skor告诉MD Magazine。Skor指出，只有一种异构体，正性αHTBZ–缬氨嗪和丁苯那嗪共有的唯一活性代谢物 – 在缬氨嗪给药后被检测到。Valbenazine及其2种主要代谢产物，阳性αHTBZ和单氧代谢产物，均具有活性，非常选择性地与VMAT-2结合，在5-羟色胺能或多巴胺能位点没有很多脱靶结合，Oliver Freudenreich，MD，联合主任波士顿麻省总医院的精神分裂症临床和研究项目说。“然而，与HTBZ相比，valbenazine本身对VMAT-2的作用较弱，可以被认为是需要转化为活性药物的前药，”Freudenreich说。
此外，之前的研究人员认为，阳性αHTBZ是丁苯那嗪中主要的VMAT-2抑制剂。然而，Neurocrine Biosciences的研究小组得出结论，βB1Z阳性是由于其在丁苯那嗪治疗的患者样本中比阳性αHTBZ的丰度更高。
此外，研究小组发现，丁苯那嗪中的α-HTBZ阴性也很多。然而，他们指出，在抑制VMAT-2时，阴性αHTBZ的效力远低于阳性βHTBZ。此外，阴性αHTBZ对中枢神经系统中其他靶标的亲和力显着大于阳性βHTBZ的亲和力。研究人员表示，这种脱靶亲和力可能导致丁苯那嗪的不良副作用，如抑郁症和帕金森病。“对个体异构体暴露的了解，不仅仅是合并的异构体暴露，对于充分了解丁苯那嗪及其类似物的潜在益处和风险至关重要，”Skor说。
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