根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森分校的最新研究，将激酶抑制剂依鲁替尼与称为 CTL119 的研究性个性化细胞疗法相结合，可以使高危慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者完全缓解癌症中心 (ACC)。 该团队将在 2017 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会（摘要 # 193355）期间展示其对这种联合疗法的初步研究结果。
该团队将介绍试验中的前 10 名患者，每名患者均已服用依鲁替尼至少六个月，但尚未完全缓解。 然后他们被注入他们自己设计的“猎人”T细胞。 可评估反应的 9 名患者中有 8 名在三个月时骨髓中没有疾病证据，并且在中位随访期为 6 个月（范围为 0.5 至 9 个月）后均保持缓解。 发现一名患者的骨髓有部分反应。
该研究团队由医学博士 Carl June、病理学和检验医学系免疫治疗学教授兼 ACC 转化研究主任、医学博士 David Porter 以及 Jodi Fisher Horowitz 白血病教授 David Porter 领导Care Excellence 和 ACC 血液和骨髓移植主任。 数据将由该研究的第一作者、血液学-肿瘤学助理教授 Saar Gill 医学博士、博士提供。
“将依鲁替尼与 CTL119 相结合， 疗法 对这些患者取得了非常有效的结果，并且毒性有限，”吉尔说。 “这种更新的耦合方法让我们希望个性化细胞疗法可能成为使用这些类型药物的高危 CLL 患者的重要选择。”
CTL119 的制造始于患者自己的 T细胞，其中一些被移除，然后在宾夕法尼亚大学的临床细胞和疫苗生产设施中使用旨在教导 T细胞靶向和杀死肿瘤细胞的基因转移技术重新编程。 改造后的细胞含有一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的抗体样蛋白，该蛋白旨在与存在于癌性 B 细胞表面的一种称为 CD19 的蛋白质结合。 然后将经过修饰的“猎人”细胞输回患者体内，在那里它们繁殖并被认为可以攻击癌细胞。
试验中的患者已经服用依鲁替尼至少六个月，并且在连续三天内接受了工程细胞的输注时，他们还没有达到完全的反应。 所有人都有 TP53 或 ATM 异常——两个与高风险疾病相关的突变——并且两名患者的 BTK C481S 克隆增加，这也是一个高风险标记。
新数据建立在几项支持伊布替尼与CAR疗法使用的临床前研究之上。2016年3月，宾夕法尼亚州的研究人员在《血液》杂志上发表了一项研究，显示长期伊布替尼治疗能逆转CLL中T细胞的功能障碍，并且将CAR疗法与伊布替尼结合使用能增强小鼠的工程T细胞增殖。
单纯的CAR疗法已导致一些CLL患者完全缓解和应答，但并非所有患者都有反应，这些发现促使宾夕法尼亚州的团队寻求可能增强疗效的联合疗法。2015年，宾大医学部的研究人员在《科学转化医学》上报告说，接受CAR疗法的CLL患者的总体反应率为57%，完全缓解率为29%。
依鲁替尼是一种耐受性良好的口服药物，可改善高危CLL患者的症状和生存期，但不是治愈性的，需要终身持续治疗。它本身很少能诱发完全缓解。作者说，使用该药物的第一年可能提供了一个最佳窗口，可以从患者身上收集T细胞，随后进行潜在的治疗性T细胞疗法。
“Gill说：”这些患者的疾病负担较轻，而且在病程中接受了较早的治疗，这使它与其他研究有所不同。”用个性化的细胞疗法治疗CLL患者的挑战之一是没有足够健康的细胞来制造。结果表明，依鲁替尼恢复了患者的T细胞活性。
所有接受CTL119细胞的10名患者在接受输液后的几天内都出现了轻微的细胞因子释放综合征（CRS），这是一种已知的潜在致命毒性类型；然而，没有人需要用托珠单抗治疗，托珠单抗是一种免疫抑制药物，可以阻断炎性细胞因子IL-6的作用。所有人都从CRS中恢复过来。
CRS可包括不同程度的流感样症状，有高烧、恶心和肌肉疼痛，以及暂时性的神经系统症状，包括谵妄，在更严重的情况下，低血压和呼吸困难，可能需要在重症监护室治疗。研究中的一名患者出现了肿瘤裂解综合征，但已康复。
作者说，更长时间的随访将揭示这些结果的持久性，并可能支持评估伊布替尼和CAR疗法的一线方法，以努力消除对慢性治疗的需求。
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