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  尽管治疗方法不断发展，1慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍然无法治愈；大多数患者复发或成为治疗难治性患者。新型靶向药物（B细胞受体抑制剂）主要用于高危患者，特别是在标准化疗免疫疗法可能因毒性和缓解期短而不适合的地方。虽然这些新型药物改善了无进展生存期（PFS），但它们往往需要延长治疗时间，导致独特的毒性。 对以前未治疗的（一线[1L]）和复发/难治（R/R）CLL，有必要进一步研究无化疗方案，特别是固定的治疗时间。

  B细胞淋巴瘤2（BCL-2）的过度表达使CLL细胞通过封存促凋亡蛋白而逃避凋亡，从而成为一个治疗目标。Venetoclax是一种强效的口服BCL-2抑制剂，独立于TP5312发挥作用，并在R/R CLL患者中作为单药治疗和与利妥昔单抗一起使用，显示出了巨大的抗CLL活性。在3期MURANO研究中，固定期限的venetoclax-rituximab与bendamustine-rituximab（BR）相比，改善了PFS，并在62.4%的R/R CLL患者中实现了检测不到的最小残留疾病（uMRD）。

  Obinutuzumab是一种II型抗CD20抗体，在CLL中也很活跃。 在临床前，obinutuzumab在CLL患者的全血中介导的B细胞耗竭优于利妥昔单抗，与预后指标无关。 在临床上，obinutuzumab-chlorambucil在3期CLL11试验中比rituximab-chlorambucil有PFS和总生存期的优势，导致obinutuzumab-chlorambucil被批准作为有合并症的CLL患者的一线疗法。

  这项单臂、开放标签的1b期研究评估了venetoclax与obinutuzumab一起给药时的最大耐受剂量（MTD）及其在复发/难治性（R/R）或以前未治疗的（一线[1L]）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的安全性和耐受性。Venetoclax剂量最初在3+3设计中升级（100-400毫克），以确定MTD与标准剂量obinutuzumab的结合。患者首先接受venetoclax（方案A）或obinutuzumab（方案B），以比较安全性并确定扩大剂量/方案。Venetoclax-obinutuzumab治疗6个周期，然后是venetoclax单药治疗，直到疾病进展（R/R）或固定期限1年的治疗（1L）。

  50名R/R患者和32名1L患者被纳入。没有观察到剂量限制性的毒性反应。安全性，包括肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率，在不同方案之间没有差异（每个方案有两个实验室TLS）。方案B和400毫克剂量的venetoclax被选择用于扩展。最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（R/R，58%的患者；1L，53%）。3-4级感染率为29%（R/R）和13%（1L）；1L中没有发生致命的感染。所有输液相关的反应都是1-2级的，除了2个3级事件。没有观察到临床TLS。R/R患者的总体最佳反应率为95%（完全反应[CR]/CR与不完全骨髓恢复[CRi]，37%），1L患者为100%（CR/CRi，78%）。R/R和1L患者外周血中检测不到（<10-4）的最小残留疾病（uMRD）的比率分别为64%和91%，在最后一次服用obinutuzumab后≥3个月。Venetoclax和obinutuzumab治疗具有可接受的安全性，并引起持久的反应和高uMRD率。

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