Venetoclax（Ven）是一种靶向抗凋亡蛋白BCL-2的口服药，在复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的单药治疗和与蛋白酶体抑制剂（PI）硼替佐米的联合治疗中显示出疗效。我们报告了Ven与第二代PI卡非佐米（K）和地塞米松（VenKd）联合治疗R/R MM的初步安全性和疗效数据。
在这项正在进行的2期剂量升级研究（NCT02899052）中，R/R MM患者和之前没有接触过K的患者接受VenKd，周期为28天，有4个剂量发现和一个扩展队列。Ven 400 mg/day + K 27 mg/m2 Day 1, 2, 8, 9, 15, 16 + dex 40 mg Day 1, 8, 15, 22 (Cohort 1), 相同方案但Ven 800 mg/day (Cohort 2), Ven 800 mg/day + K 70 mg/m2 Day 1, 8, 15 + Dex 40 mg 第1, 8, 15, 22天（队列3/扩展队列），或Ven 800 mg + K 56 mg/m2 第1, 2, 8, 9, 15, 16 + Dex 40 mg 第1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23天（队列4）。治疗持续到疾病进展（PD）或不可接受的毒性。
截至2018年6月11日，有42名患者入组。中位年龄为66.5岁（最小，最大：37，79），63%患有ISS II/III疾病，8名患者（19%）患有t（11;14）。患者之前接受过的治疗中位数为2种（范围：1-3），93%之前接受过PI（50%为难治性），62%对免疫调节疗法难治，33%为双重难治。
在数据截止时，29名患者仍在活动，并完成了≥2个周期，13名患者中止治疗，主要原因是疾病进展（n=4）、死亡（n=3）、医生决定（n=2）、撤回同意（n=2）、缺乏疗效（n=1）和AE（n=1）。所有患者都经历了至少一次AE，大于10%的受试者经历的3/4级AE包括：淋巴细胞计数减少（26%），中性粒细胞计数减少（14%），和高血压（12%）。13名受试者至少经历了一次严重的AE。没有达到最大耐受剂量，选择Ven 800毫克/天+K 70毫克/平方米进行扩展。在第一周期第15天，400mg venetoclax（n=4）的Ven平均（变异系数%）最大血浆浓度（Cmax）和24小时血浆浓度-时间曲线下面积（AUC24）分别为2.7（57）mg/mL和33.1（54）mg×h/mL；在800mg venetoclax（n=13）的剂量升级队列中分别为2.42（53）mg/mL和38.7（51）mg×h/mL。
总反应率（ORR）为78%，非常好的部分反应（VGPR）或更好的反应率为56%（表）。从首次用药到数据截止或停药的中位时间为5.7个月（范围：0.9-16.3），首次反应的中位时间为1.9个月（95%CI：0.9，9.2）。表中报告了相关亚组的ORRs。
VenKd的组合似乎是可以容忍的，没有新的安全信号或Ven药代动力学的变化。VenKd在R/R MM患者亚组中显示出良好的初步疗效。在所有高危亚组和总体人群中，反应率是可比的。然而，有t(11;14)的患者亚组的反应最高。总的来说，这些结果表明VenKd是一种安全和有效的R/R MM治疗方案，并支持继续研究VenKd。
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