异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的突变通过产生2-羟基戊二酸（2-HG）促进AML的发病机制。依那西地尼是一种突变IDH2活性的抑制剂，可诱导IDH2突变的白血病细胞分化。在一项I/II期临床试验中，依那西地尼单药治疗复发/难治性AML的总反应率为40%，中位反应时间为6个月。
我们以前发现，突变的IDH活性通过2-HG的积累使AML细胞对BCL-2的抑制敏感。用venetoclax（一种高度特异的BH3模拟物）对BCL-2活性进行药理抑制，优先针对IDH突变的人类AML细胞。在venetoclax单药治疗的II期临床试验中，IDH突变的复发/难治性AML患者的反应率为33%，而IDH野生型患者的反应率为10%。
基于上述发现，我们假设在治疗IDH2突变型AML时，与单一药物相比，enasidenib和venetoclax的联合治疗可能表现出更高的抗白血病活性。然而，鉴于IDH突变增加BCL-2依赖性的机制是通过2-HG，用enasidenib减少2-HG可能拮抗venetoclax的活性。因此，我们进一步假设，顺序给药计划可能优于同时给药。
为了验证我们的假设，我们进行了一项临床前研究，评估单药治疗与联合治疗在减少人类IDH2突变型AML的三个患者来源的异种移植（PDX）模型中的白血病负担的疗效。所有三个PDX模型都来自于共存的IDH2R140Q和NPM1c突变的样本。移植的动物被随机分配到六个治疗组中的一个（每组N=5）：药物（组1）、单独的依那西地尼（组2）、单独的venetoclax（组3）、同时的组合（组4）和顺序的组合（组5和6）。Enasidenib和venetoclax通过口服给药，剂量分别为40毫克/公斤，每天两次和100毫克/公斤。在治疗前立即收集骨髓样本，并在12周的治疗期间每2周测量一次肿瘤负担。
与所有其他治疗组（包括顺序给药组）相比，三个模型中的两个模型（1号和2号，此后称为 “应答者”）的同时联合治疗（4号组）导致白血病移植的最大减少。尽管venetoclax单药治疗降低了所有三个模型的移植率，但在治疗12周后，13只动物中有12只通过流式细胞仪检测到超过0.1%的持续疾病（13只中有9只通过ddPCR检测）。相比之下，在应答者中，9只动物中只有2只可检测到疾病（9只中有0只通过ddPCR检测），同时进行治疗。在剩下的模型中（此后称为 “非应答者”），联合治疗并不优于venetoclax单药治疗，但重要的是，与enasidenib联合治疗并不拮抗venetoclax的活性。有趣的是，依那西地尼单药治疗仅在应答者中增加了骨髓分化标志物CD15和CD11b的表达，表明分化可能是对联合治疗反应性的前提条件。我们证实，无反应者缺乏反应并不是因为选择了IDH2野生型克隆或未能用依那西地尼阻断2-HG的产生。
为了深入了解依那西地尼可能增强venetoclax敏感性的机制，我们对治疗12周后收集的白血病细胞中的抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-xL和MCL-1进行了细胞内流式细胞仪定量染色。依那西地尼单药治疗使反应者的BCL-2表达明显下降。抗凋亡蛋白表达的减少可能会增强线粒体的诱导作用和对venetoclax的敏感性。
综上所述，我们的研究结果表明，同时使用enasidenib和venetoclax进行联合治疗是一种有希望的IDH2突变型AML的治疗方法。对联合治疗的反应性与enasidenib诱导的分化和抗凋亡蛋白表达的减少有关。我们的研究结果支持正在进行的和将来进行的IDH突变型和BCL-2抑制剂联合治疗的临床调查。
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