内在的细胞凋亡是由BCL-2家族蛋白调节的，该家族由抗凋亡（BCL-2、BCL-XL、MCL-1）和促凋亡（BIM、BAX、BAK、BAD）蛋白组成。这些蛋白之间的相互作用，以及对其表达的严格调控，介导了细胞的生存，并能迅速诱发细胞死亡。平衡的转变和抗凋亡蛋白的过度表达是癌症的一个标志。Venetoclax（ABT-199/GDC-0199）是一种强效、选择性的小分子BCL-2抑制剂，在各种血液系统恶性肿瘤中显示出临床前和临床活性，并被批准用于治疗17p缺失的慢性淋巴细胞白血病的单药治疗和与利妥昔单抗联合使用。
研究venetoclax对BCL-2的抑制对免疫细胞亚群的活力和功能的影响，为与癌症免疫疗法（如抗PD-L1）的结合提供参考。
将健康捐赠者（n=3）的外周血单核细胞（PBMCs）中的B细胞、自然杀伤（NK）细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞暴露于临床上可达到的venetoclax浓度的增加，并通过近红外细胞染色的流式细胞仪评估活细胞的百分比。B细胞对venetoclax（IC50~1nM）比CD8+T细胞（IC50~100nM）、NK细胞（IC50~200nM）和CD4+T细胞（IC50~500nM）更为敏感（图A）。CD8+T细胞亚群分析显示，未受刺激的新生细胞，而不是记忆细胞，对venetoclax治疗敏感（IC50 ~30nM和240nM，分别）。对venetoclax的抵抗经常涉及其他BCL-2家族蛋白（BCL-XL和MCL-1）的补偿。通过西部印迹评估从健康捐赠者分离的PBMCs（n=6），BCL-XL的表达在NK细胞（~8倍）和CD4+和CD8+T细胞（~2.5倍）中高于B细胞（1倍）。MCL-1蛋白的表达只在CD4+T细胞（1.8倍）中相对于B细胞更高。为了评估venetoclax对T细胞功能的影响，用CD3/CD28珠子刺激CD8+T细胞体外，并评估细胞因子的产生和增殖。400nM药物的Venetoclax治疗对细胞因子的产生影响很小，包括干扰素γ（IFNg）、肿瘤坏死因子α（TNFa）和IL-2，在CD8+效应器、效应器记忆、中央记忆和新生亚群中。CD8+T细胞增殖同样对venetoclax有抵抗力，因为亚群显示venetoclax的IC50>1000nM。综上所述，这些数据表明，静止的NK和T细胞的存活并没有受到venetoclax的损害，这可能是由于BCL-XL和MCL-1水平的增加，而T细胞的激活在很大程度上与BCL-2的抑制无关。
为了评估BCL-2抑制和PD-L1阻断的双重作用，使用了对抗PD-L1治疗有反应的合成A20小鼠淋巴瘤模型。用临床相关剂量的venetoclax、小鼠特异性抗PD-L1或两种药物治疗带有A20皮下肿瘤的免疫能力小鼠。单剂抗PD-L1治疗导致了强大的肿瘤消退，而单剂venetoclax没有效果。venetoclax和抗PD-L1的组合导致疗效与单药抗PD-L1相当，表明BCL-2抑制不影响体内检查点抑制的免疫细胞反应。这些数据支持venetoclax不拮抗免疫细胞功能，并可与免疫治疗靶点相结合。
我们的数据表明，在临床相关的药物浓度下，venetoclax诱导的细胞死亡仅限于B细胞亚群，BCL-2的抑制对NK或T细胞亚群的生存或激活并无不利影响。重要的是，临床前小鼠模型证实了BCL-2和PD-L1抑制剂的可组合性。这些数据支持venetoclax和癌症免疫治疗药物联合用于治疗血液病和实体瘤恶性肿瘤患者。
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