CLL靶向治疗的发展，包括抗CD20单克隆抗体obinutuzumab（OBIN）、Bruton的酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib（IBR）和Bcl-2抑制剂venetoclax（VEN）在CLL中表现出显著的临床活性。由于它们作为单药具有较高的反应率，基本上没有重叠的毒性，以及不同的和潜在的协同作用机制，我们设计并启动了一个三联方案，即OBIN、IBR和VEN，并有固定的治疗时间。该方案的目标是实现深度缓解并促进治疗中止。此前报道的关于这项研究的1b期队列确定VEN每天400毫克为推荐剂量，与标签剂量的OBIN和IRB联合使用。为了确定复发/难治性（RR）和治疗无效（TN）CLL使用该方案的反应率、根除最小残留疾病（MRD）和无进展生存期（PFS），两个单独的队列被纳入2期试验。
需要治疗的RR或TN型CLL患者均符合条件。患者需要有ECOG PS≤1和保留终末器官功能，包括血清肌酐正常或肌酐清除率≥50 mL/min/m2。RR患者之前必须有≥1次CLL治疗。按照前面1b期研究（Jones ASH 2016）确定的剂量和时间表进行治疗，共14个周期（C），为期28天，在前3个周期依次开始OBIN、IBR和VEN。根据美国处方信息评估VEN的肿瘤裂解综合征（TLS）风险，并根据风险进行监测。不良事件（AEs）采用NCI CTCAE v4.03进行评估和分级，血液学AEs则根据IWCLL 2008指南进行分级。根据IWCLL 2008标准，在C8（治疗中期）和完成C14（EOT）后2个月确定反应。在这些时间点，通过标准的10色流式细胞仪测量骨髓和外周血的MRD。主要终点是EOT时的MRD阴性完全反应。对于每个队列，25名患者提供了至少90%的力量来检测MRD阴性完全反应率从10%增加到30%，使用单阶段设计并将I型错误率限制在10%。在此，我们将介绍毒性和治疗中期的反应。
该研究共招募了50名患者，其中25名RR和25名TN分别为不同的组群。不良事件（AE）情况与1b期研究相似，并与所包括的个别药物的已知毒性相一致。血液学毒性最常见，大多数患者出现血小板减少症（80%）和/或中性粒细胞减少症（76%）。最常见的非血液学毒性是高血压（70%），输液相关反应（66%），瘀伤（52%），肌痛（50%），和恶心（50%）。3-4级毒性主要是血液学方面的，56%出现3-4级中性粒细胞减少，34%出现3-4级血小板减少。唯一经常发生的非血液学3-4级毒性是高血压（32%）。
研究的中位随访时间，RR组为18.0个月（范围0-24.8），TN组为20.6个月（范围7.4-23.9）。在治疗中期评估中，23/25名RR患者仍在研究中，所有患者都取得了反应。3名患者实现了CR，3名患者实现了CR但骨髓恢复不完全，17名患者实现了部分缓解。在治疗中期，RR患者的ORR为92%（95%CI：74-99%）。23名（92%）RR患者在治疗中期检测了MRD，其中16名（70%）MRD在血液和骨髓中均为阴性。2名患者仅在血液中出现MRD，2名仅在骨髓中出现，3名在血液和骨髓中均出现。TN队列的治疗中期反应此前已有报道（Rogers ASH 2017）。到目前为止，在21名（84%）TN患者完成了治疗，直到C14，23名（92%）RR仍然在研究中，其中21名完成了治疗。两个队列中都没有患者出现进展性疾病。有一名TN患者死于中性粒细胞减少症和结肠炎。
OBIN、IBR和VEN联合治疗在RR和TN CLL患者中都具有可耐受的安全性，大多数毒性为血液学毒性。该方案在RR患者中具有较高的治疗中期反应率（92%），早期MRD阴性反应。TN和RR患者的EOT反应将在会议上公布。
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