依鲁替尼+维奈托克组合 有望治疗CLL

据 2021年6月10日在线发表在《JAMA Oncology》上的一项研究,依鲁替尼(ibrutinib)和维奈托克(venetoclax)的联合治疗似乎对先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者有益。 来自休斯顿德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心的医学博士 Nitin Jain 及其同事在一项单中心、2 期非随机试验中招募了 80名以前未经治疗的 CLL患者。治疗包括依鲁替尼单药治疗 3个周期,然后与 venetoclax 联合治疗共 24 个周期的联合治疗。患者的中位随访时间为 38.5 个月。 其中 5 名患者在单药治疗阶段中止了研究,75 名患者接受了联合治疗。 研究人员发现,在联合治疗的意向治疗分析中,分别有 56% 和 66% 的患者在 12 和 24 个周期时实现了骨髓无法检测到的可测量残留疾病 (U-MRD) 缓解。 75% 的患者获得了骨髓 U-MRD 阅读更多…

维奈托克+依鲁替尼 联合治疗持续缓解CLL

据德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心的研究人员称,发现依鲁替尼(ibrutinib)和维奈托克 (venetoclax,维奈妥拉) 的组合可为新诊断的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者提供持久的疾病缓解。 该独立机构的 II 期研究的结果今天发表在《JAMA Oncology》上, 并提供了对接受该药物方案治疗的患者随访数据。主要研究人员包括白血病副教授 Nitin Jain, M.D., 白血病教授 William Wierda, M.D., Ph.D. 和 Varsha Gandhi 博士,实验治疗学系临时主席。 MD Anderson 的研究人员先前报告了这项研究的结果,表明依鲁替尼(ibrutinib)和 维奈托克(venetoclax)一起使用时对患有该疾病的老年患者和高风险患者有效。 该报告提供了额外两年的随访数据 和 骨髓微小残留病 (BM-uMRD) 的统计数据 。总体而言,三年无进展生存率为 93%,三年总生存率为 96%。高危患者亚组的缓解率相同。 “CLL 是美国最常见的白血病,最初是用化学免疫疗法治疗的,”Jain 说,“这些长期结果表明,两年的口服靶向治疗可以使 阅读更多…

CTPA评估妊娠期疑似PE可能不会增加新生儿甲状腺功能减退的风险

妊娠期因疑似肺栓塞(PE)而暴露于计算机断层肺血管造影(CTPA)的母亲,其新生儿甲状腺功能减退的风险可能较低。这是根据发表在《血栓与止血杂志》上的一项前瞻性队列研究得出的。 瑞士日内瓦大学医院的通讯作者Marc Righini医学博士解释道:“CTPA已成为排除孕妇PE的最常用测试之一。除了辐射问题,另一个担忧是,在怀孕期间患有CTPA的母亲所生的婴儿有先天性甲状腺功能减退的风险,以排除PE。”。“这项研究令人放心,因为这些母亲所生的婴儿中没有一个患有甲状腺功能减退症。” 宫内甲状腺功能对胎儿的神经发育至关重要。由于碘穿过胎盘,因此假设母亲静脉注射碘化造影剂会对胎儿甲状腺产生潜在的不良影响。然而,关于怀孕期间接受碘化造影剂的母亲所生婴儿甲状腺功能减退的报道却相互矛盾。一些人建议在怀孕期间避免使用CTPA,而使用通气灌注(V/Q)扫描,尽管该测试仅限于三级护理中心。尽管与CTPA使用相关的胸部母体辐射高于V/Q扫描,但妊娠期误诊PE可能会对母婴造成直接后果。 Righini博士及其同事使用前瞻性队列研究评估了接触CTPA的母亲的新生儿甲状腺功能低下的发病率。 2008年8月至2016年7月,根据预测试临床概率评估、高灵敏度D-二聚体检测、双侧下肢静脉压迫超声和CTPA,招募了166名临床疑似PE的孕妇。共有149名女性(平均年龄=33岁)参与了分析,其中14名为双胎妊娠。有17名女性(11.4%)在怀孕的前三个月被纳入,60名在第二个月(40.3%),72名在第三个月(48.3%)。没有一位母亲使用的药物会对婴儿的甲状腺功能产生潜在影响。 收集新生儿的Guthrie试验结果;促甲状腺激素(TSH)水平高于15 U/mL用于定义甲状腺功能减退。有8例妊娠失败,4名新生儿的格思里试验结果无法检索。 结果显示,所有TSH水平均低于15 U/mL,因此151例新生儿甲状腺功能低下的发生率为零(95%可信区间0.0%-2.5%)。 作者指出,这一结果与一项回顾性研究的结果相似,该研究包括344名因疑似PE而接受CTPA的孕妇。在这项研究中,所有新生儿在出生时都有正常的甲状腺素水平,其中一名新生儿有短暂的TSH异常,几天后恢复正常。 里奇尼博士及其同事强调了他们研究的局限性,包括样本量小,只能收集瑞士女性的格思里测试结果,因此对风险的估计非常有限。 作者得出结论,与之前的研究结果一起,这项研究为怀疑患有PE的孕妇使用CTPA提供了进一步可靠的数据。

黄斑神经节细胞复合体的光学相干断层扫描无明显变化的慢性交叉压迫和持续视野缺损

  目的   视网膜神经纤维层 (RNFL) 和黄斑神经节细胞复合体 (GCC) 的光学相干断层扫描 (OCT) 在鞍区肿块患者的眼科评估中非常重要。 RNFL 和黄斑 GCC 的 OCT 变化通常先于慢性交叉压迫患者的视野变化。黄斑 GCC 的 OCT 已被证明与视觉功能具有更好的相关性,并且可以更早地检测到前部视觉通路的压缩。我们提出了一个由垂体腺瘤引起的慢性视野缺损病例,其 OCT 参数基本正常,RNFL 的 OCT 仅有细微变化,黄斑 GCC 的 OCT 没有明显变化。   观察   一名 32 岁男性因左眼视力下降 4 个月就诊,并被发现因垂体腺瘤导致单眼颞叶视野缺损。 RNFL的OCT仅显示鼻象限轻度缩小和视神经不遵循ISNT规则的细微变化。黄斑 GCC 的 OCT 上没有不对称、偏离正常参数或鼻和颞六分仪的差异。在两个月后的测试和恶化的视野缺损后,这仍然保持稳定。他被发现有一个升高的催乳素瘤,在开始使用卡麦角林后,他的视野缺损在几天内迅速消失。   结论和重要性   OCT 阅读更多…

急性髓性白血病中组蛋白 H3K9me2 的全基因组图谱揭示了与大量基因沉默和基因组不稳定位点相关的大染色体结构域

  在真核染色质中,DNA 反复盘绕在小碱性蛋白质(组蛋白)的八聚体周围,形成核小体 [1]。染色质结构和组蛋白的翻译后修饰是了解潜在基因表达的关键因素 [2]。由组蛋白翻译后修饰、DNA 甲基化和转录调节因子库的变化引起的基因表达模式的可遗传改变被称为表观遗传变化 [3]。协调细胞从未成熟、增殖状态转变为成熟、分化组织的表观遗传变化是发育过程中的关键事件,调节这些过程的基因是可能导致癌症的 DNA 突变和表观遗传缺陷的常见目标 [4-8]。一个例子是急性髓性白血病 (AML),这是一种高度恶性的造血系统疾病,约占白血病总病例的 30%,在四种主要白血病类型中存活率最低 [9]。 AML 表现为骨髓内的造血过程中断,导致外周血中未成熟的髓细胞数量过多,其分化在不同的早期阶段被阻断或停滞。虽然正常的造血是由细胞外信号传导和内在表观遗传变化共同调节的 [10],但事实上,在 AML 中最常发生突变的基因中 [11],大多数被称为表观遗传染色质调节因子,这表明染色质表观遗传学是导致 AML 以及其他血液系统恶性肿瘤的突变的主要目标 [12]。   虽然 DNA 甲基化和 Polycomb 抑制复合物是与人类白血病相关的研究最多的表观遗传因素之一 [10, 12],但在这项工作中,我们将研究重点放在功能相关的组蛋白修饰、组蛋白 H3 赖氨酸 9 二甲基化 (H3K9me2) 的作用上。 ,在与正常骨髓细胞分化及其中断导致 AML 相关的过程中。这种组蛋白修饰与基因抑制有关 [13],与密切相关的抑制标记组蛋白 H3K9 三甲基化 阅读更多…

表观遗传学在具有血液学表现的儿童自身免疫性疾病中的作用

  术语自身免疫性疾病包括多种疾病,其特征是缺乏免疫耐受,导致免疫介导的健康细胞和组织损伤。尽管进行了广泛的研究,但这些疾病的病因学和病理生理学仍有许多待阐明,最近的重点是表观遗传学和环境因素影响的研究。 1 这一研究领域的主要刺激因素之一是同卵双胞胎中自身免疫性疾病的不完全一致率,这只能通过非传统的遗传机制来解释。 2   表观遗传机制包括基因表达的改变,与环境因素有关,而 DNA 中的碱基序列没有改变。这些转录活性和细胞功能的潜在可遗传和可逆变化与许多儿童疾病的病理生理学有关,包括癌症、过敏、自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。 3 , 4 , 5 , 6   各种表观遗传机制,包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰(染色质重塑)和非编码 RNA (ncRNA),似乎在细胞免疫中发挥着至关重要的作用,近年来一直在深入研究。表观遗传修饰与免疫系统改变之间的关系现在被用于发现自身免疫性疾病和其他疾病的潜在新治疗策略。 7 , 8   在这篇综述中,我们试图总结一些最常见的具有血液学表现的儿童自身免疫性疾病领域的主要表观遗传机制的最新发现,因为表观遗传调节因子在造血以及外周血的生命周期和生存中发挥着重要作用。血细胞。 9 我们专注于三种疾病,即原发性免疫性血小板减少症 (ITP)、系统性红斑狼疮 (SLE) 和幼年特发性关节炎 (JIA)。这些疾病是最常见的三种儿科自身免疫性疾病,其临床表现包括显着的血液学表现。 10 , 11 , 12 对这些疾病的表观遗传变化的分析可以导致建立新的诊断生物标志物以及发现对这些对儿童健康产生不利影响的疾病的新治疗方法。 本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8960932/

干扰素和 JAK1-2 抑制剂的联合治疗是可行的:在真性红细胞增多症中快速降低 JAK2V617F 等位基因负荷的概念证明

  该病例报告是第一个使用 IFN 和 JAK1-2 抑制剂联合治疗的病例报告,令人信服地表明,这种联合方法在患有晚期疾病和大肿瘤负荷的 PV 患者中非常有效,明显的脾肿大和高 JAK2V617F 等位基因负担。最重要的是,这种治疗与几个月内 JAK2V617F 等位基因负荷的迅速下降有关,这被认为是不可能的,因为在 JAK 抑制剂治疗期间抑制了 IFN 信号传导。值得注意的是,颈动脉的系列超声检查显示血流有所改善。这种改善是否归因于血细胞比容、白细胞和血小板计数的正常化,或者可能是由于颈动脉壁内 Rux 的抗炎潜力减轻炎症(动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病)是难以捉摸的,但肯定需要进一步调查.   这种联合疗法对我们患者的有效疗效可以通过多种机制来解释[1]。首先,使用半衰期约为 3 小时的 Rux 可能会留下每天几个小时的时间窗口,在此时间窗口中可以进行有效的 IFN 信号传导。也存在这样的可能性——在 Rux 对 JAK 抑制的一定水平上——干扰素信号只是被调制而不是完全消除。其次,JAK1-2 抑制的强效抗炎作用可能已经减少或消除了(短暂的)全身炎症反应,由在 IFN 介导的肿瘤杀伤的背景下释放炎性细胞因子介导。第三,通过减少 TNF-α 的释放——一种已被证明可促进克隆进化的细胞因子——同时抑制 JAK1-2 与 Rux 可能会提高 IFN 的肿瘤减少效果。第四,存在 IFN 阅读更多…

子宫平滑肌瘤的异位催乳素分泌

  一名 47 岁的女性患有持续的临床上显着的高催乳素血症,对卡麦角林有抗药性,但在切除一个大的子宫平滑肌瘤后完全消退。免疫细胞化学染色证实平滑肌瘤是催乳素分泌过多的根源。   来自异位部位的激素分泌是公认的并且通常是单链肽激素。子宫平滑肌瘤产生具有临床意义的异位激素并不常见,但据报道会分泌甲状旁腺激素相关肽 [5] 和促红细胞生成素 [6] 以及催乳素 [1-4]。其他肿瘤也有异位催乳素产生的报道,包括性腺母细胞瘤 [7]、卵巢畸胎瘤 [8]、血管周围上皮样细胞瘤 [9]、子宫颈癌 [10] 和结直肠腺癌 [11]。   尽管很少有报道称子宫平滑肌瘤会导致高催乳素血症,但培养的平滑肌瘤细胞 [12, 13]、源自平滑肌细胞的细胞系 [14] 甚至培养中的正常肌层细胞 [15, 16] 已被证明可以产生催乳素信使核糖核酸并将免疫反应性催乳素分泌到培养基中。分泌的催乳素在免疫学上类似于垂体分泌的催乳素,如平行稀释曲线所示,而大小则如凝胶过滤色谱所示 [12, 13]。然而,合成促甲状腺激素释放因子 (TRH) 不会刺激催乳素分泌 [14]。   这里介绍的患者在许多方面与先前报道的与子宫平滑肌瘤相关的高催乳素血症患者的少数病例相似:中等程度的高催乳素血症(<250 ng/mL),但持续存在并导致性腺机能减退;对多巴胺激动剂治疗的抵抗力;通过平滑肌瘤手术切除治愈高催乳素血症 [1-4]。与之前报道的病例相似,该患者的平滑肌瘤非常大,直径 > 8 cm,表明这些肿瘤产生和分泌催乳素的效率低下 [1-4]。在这里介绍的患者中,免疫染色首次证实平滑肌瘤是催乳素的来源。   这个案例的意义在于,它说明了在没有垂体大腺瘤的情况下发生高催乳素血症并且对多巴胺激动剂治疗完全耐药时,需要考虑异位催乳素分泌。绝大多数因泌乳素腺瘤而患有高催乳素血症的患者在多巴胺激动剂治疗后会出现催乳素降低。尽管有充分记录的少数泌乳素腺瘤患者对多巴胺激动剂治疗表现出一定程度的耐药性,但大多数耐药的泌乳素腺瘤直径 > 1 cm,因此可以通过 MRI 阅读更多…

通过选择性第二代小分子抑制剂靶向依赖 VCP 介导的 DNA 修复的急性髓细胞白血病

  过去 20 年的基础和转化癌症研究为临床带来了无数针对由癌基因突变驱动的致癌依赖性的小分子。急性髓性白血病 (AML) 的治疗最近取得了进展,美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了用于 FLT3(米多司林和吉尔替尼)、IDH2(enasidenib)和 IDH1(ivosidenib)突变患者的药物 (1-3 )。尽管在部分患者中在概念上具有吸引力且在临床上有效,但针对突变的致癌基因并不总是可行的,原因包括功能丧失突变、难以药物治疗的致癌驱动因素或缺乏已识别的突变驱动因素。此外,靶向选择压力下的克隆进化经常导致耐药性克隆生长 (4)。   一种新兴的替代治疗方法依赖于靶向肿瘤存活所必需的非致癌驱动途径,例如细胞应激反应 (5)。在许多癌症中使用短发夹 RNA (shRNA) 或成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR/Cas9) 的系统功能基因组筛选最近揭示了癌症突变谱未提示的新治疗靶点 (6)。在某些情况下,体外筛选足以识别随后在体外和体内验证的高保真依赖性。在其他情况下,特别是在代谢、免疫、蛋白质毒性或 DNA 损伤应激反应靶标的情况下,体内方法可能会增强真阳性的识别。   这些进化上保守的应激反应途径在癌症(如 AML)中被重新连接,以允许肿瘤发生和癌细胞在面对致癌应激时存活。事实上,这些逃逸机制允许克隆选择细胞,尽管损伤累积,但仍能增殖,增加了癌前细胞完全转化的风险 (7)。尽管对于白血病发生是必要的,但这些适应性机制也赋予了选择性靶向 AML 细胞的内在脆弱性和有吸引力的治疗机会。事实上,在这种不利条件下的细胞存活变得高度依赖于熟练的应激反应途径。通过压力敏感和/或压力超负荷破坏癌症的这一共同特征最终会导致癌细胞死亡 (5)。例如,通过抑制 BCL-2 来靶向氧化和代谢应激已被证明在多个临床前模型中具有抗白血病活性 (8)。这些研究最近已通过选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 与低剂量阿糖胞苷或低甲基化剂联合使用得到验证,该选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 现已获 FDA 阅读更多…

美国免疫性血小板减少症住院患者颅内出血的时间趋势

  背景:颅内出血(ICH)是免疫性血小板减少症(ITP)患者罕见但严重的并发症。我们旨在检查 ITP 住院患者中 ICH 的发生率和结局以及相关因素。此外,我们研究了这些住院治疗的资源利用情况。   方法:我们使用国家(全国)住院患者样本、国际疾病分类、第 9 版和第 10 版、临床修订版 (ICD-9-CM/ICD-10-CM) 代码,研究了 2007 年至 2016 年间发生 ICH 的 ITP 住院病例。   结果:在 348,906 例加权 ITP 住院中,ICH 发生在 3,408 例中(发生率 1.1 ± 0.04%)。发病率随时间保持稳定(2007-2008:1.01%,2015-2016:1.20%;P = 0.3)。 ≥25 岁的人群,尤其是≥65 岁的人群(优势比 [OR] 3.69,95% 置信区间 [CI] 阅读更多…

与疾病阶段和驱动突变类型相关的慢性骨髓增生性肿瘤中针对 Arginase-1 的自发 T 细胞反应

  费城染色体阴性慢性骨髓增生性肿瘤 (MPN) 是造血干细胞的肿瘤性疾病,其特征是功能不全的终末分化血细胞过度产生。 1 MPN 的三个主要实体 – 真性红细胞增多症 (PV) 、原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨髓纤维化 (PMF),尽管这三种疾病之间的界限尚未确定。 1,2 在 98% 的 PV 和50-60% 的 ET 和 PMF 患者,3 并且在 50-60% 的野生型 JAK2 ET 患者和 75% 的野生型 JAK2 中发现钙网蛋白基因外显子 9 (CALR) 的功能获得性突变PMF 患者 4,5 正如我们之前所描述的,这些突变被特定的 阅读更多…

孕期管理泌乳素瘤

  催乳素瘤是由分泌催乳素的垂体中的催乳细胞产生的腺瘤,被认为是最常被诊断出的功能性垂体肿瘤类型,约占所有垂体腺瘤的 40% (1)。催乳素的产生和释放是通过下丘脑分泌的多巴胺的强直抑制来介导的。乳房是催乳素的主要目标组织,但催乳素受体已在多种组织中发现,包括肝脏、卵巢、睾丸和前列腺 (2)。催乳素的主要作用是启动和维持泌乳,但它可以通过自分泌或旁分泌机制充当生长因子、神经递质或免疫调节剂 (3)。   催乳素瘤是高催乳素血症的原因之一,其中 90% 是鞍间腺瘤,10% 是大腺瘤 (≥10 mm) (4)。泌乳素瘤的发病率为每百万人 60-100 例 (1)。它在女性中更为常见,尤其是在生育期。 25 至 34 岁女性的发病率最高:23.9/100,000 人年 (4)。在女性中,催乳素瘤通常是微腺瘤(<10 mm),表现为高催乳素水平,导致闭经、溢乳和不育。患有泌乳素瘤的男性经常出现占位效应的症状,例如头痛和视力丧失,有时还会出现性腺功能减退和不育。骨质流失可能是男性和女性高催乳素血症的长期后果。   多巴胺激动剂 (DAs) 越来越多地用作催乳素瘤的治疗选择,因为它使催乳素水平正常化并导致肿瘤缩小。手术目前仅用于对 DA 耐药或不耐受,而放疗仅用于手术失败或对 DA 耐药的情况。   在怀孕期间,由于血清雌激素水平的进行性增加,垂体发生整体性增生,这可能导致肿瘤体积增加,潜在的占位效应和视力丧失,这对内分泌学家提出了重大挑战。 本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4443771/

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  催乳素瘤是由分泌催乳素的垂体中的催乳细胞产生的腺瘤,被认为是最常被诊断出的功能性垂体肿瘤类型,约占所有垂体腺瘤的 40% (1)。催乳素的产生和释放是通过下丘脑分泌的多巴胺的强直抑制来介导的。乳房是催乳素的主要目标组织,但催乳素受体已在多种组织中发现,包括肝脏、卵巢、睾丸和前列腺 (2)。催乳素的主要作用是启动和维持泌乳,但它可以通过自分泌或旁分泌机制充当生长因子、神经递质或免疫调节剂 (3)。

  催乳素瘤是高催乳素血症的原因之一,其中 90% 是鞍间腺瘤,10% 是大腺瘤 (≥10 mm) (4)。泌乳素瘤的发病率为每百万人 60-100 例 (1)。它在女性中更为常见,尤其是在生育期。 25 至 34 岁女性的发病率最高:23.9/100,000 人年 (4)。在女性中,催乳素瘤通常是微腺瘤(<10 mm),表现为高催乳素水平,导致闭经、溢乳和不育。患有泌乳素瘤的男性经常出现占位效应的症状,例如头痛和视力丧失,有时还会出现性腺功能减退和不育。骨质流失可能是男性和女性高催乳素血症的长期后果。

  多巴胺激动剂 (DAs) 越来越多地用作催乳素瘤的治疗选择,因为它使催乳素水平正常化并导致肿瘤缩小。手术目前仅用于对 DA 耐药或不耐受,而放疗仅用于手术失败或对 DA 耐药的情况。

  在怀孕期间,由于血清雌激素水平的进行性增加,垂体发生整体性增生,这可能导致肿瘤体积增加,潜在的占位效应和视力丧失,这对内分泌学家提出了重大挑战。

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