过去 20 年的基础和转化癌症研究为临床带来了无数针对由癌基因突变驱动的致癌依赖性的小分子。急性髓性白血病 (AML) 的治疗最近取得了进展，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了用于 FLT3(米多司林和吉尔替尼)、IDH2(enasidenib)和 IDH1(ivosidenib)突变患者的药物 (1-3 )。尽管在部分患者中在概念上具有吸引力且在临床上有效，但针对突变的致癌基因并不总是可行的，原因包括功能丧失突变、难以药物治疗的致癌驱动因素或缺乏已识别的突变驱动因素。此外，靶向选择压力下的克隆进化经常导致耐药性克隆生长 (4)。
一种新兴的替代治疗方法依赖于靶向肿瘤存活所必需的非致癌驱动途径，例如细胞应激反应 (5)。在许多癌症中使用短发夹 RNA (shRNA) 或成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR/Cas9) 的系统功能基因组筛选最近揭示了癌症突变谱未提示的新治疗靶点 (6)。在某些情况下，体外筛选足以识别随后在体外和体内验证的高保真依赖性。在其他情况下，特别是在代谢、免疫、蛋白质毒性或 DNA 损伤应激反应靶标的情况下，体内方法可能会增强真阳性的识别。
这些进化上保守的应激反应途径在癌症(如 AML)中被重新连接，以允许肿瘤发生和癌细胞在面对致癌应激时存活。事实上，这些逃逸机制允许克隆选择细胞，尽管损伤累积，但仍能增殖，增加了癌前细胞完全转化的风险 (7)。尽管对于白血病发生是必要的，但这些适应性机制也赋予了选择性靶向 AML 细胞的内在脆弱性和有吸引力的治疗机会。事实上，在这种不利条件下的细胞存活变得高度依赖于熟练的应激反应途径。通过压力敏感和/或压力超负荷破坏癌症的这一共同特征最终会导致癌细胞死亡 (5)。例如，通过抑制 BCL-2 来靶向氧化和代谢应激已被证明在多个临床前模型中具有抗白血病活性 (8)。这些研究最近已通过选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 与低剂量阿糖胞苷或低甲基化剂联合使用得到验证，该选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 现已获 FDA 批准用于部分 AML 患者 (9)。因此，开发功能性方法来解开逃避压力监测的细胞机制可能会为 AML 治疗开辟新的治疗途径。在这里，我们在由 MLL-AF9 易位驱动的 AML 小鼠模型中进行了体内混合 shRNA 筛选，以识别参与细胞应激反应途径的新的可药用靶标。
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