急性髓细胞白血病

通过选择性第二代小分子抑制剂靶向依赖 VCP 介导的 DNA 修复的急性髓细胞白血病

　　过去 20 年的基础和转化癌症研究为临床带来了无数针对由癌基因突变驱动的致癌依赖性的小分子。急性髓性白血病 (AML) 的治疗最近取得了进展，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了用于 FLT3(米多司林和吉尔替尼)、IDH2(enasidenib)和 IDH1(ivosidenib)突变患者的药物 (1-3 )。尽管在部分患者中在概念上具有吸引力且在临床上有效，但针对突变的致癌基因并不总是可行的，原因包括功能丧失突变、难以药物治疗的致癌驱动因素或缺乏已识别的突变驱动因素。此外，靶向选择压力下的克隆进化经常导致耐药性克隆生长 (4)。 　　一种新兴的替代治疗方法依赖于靶向肿瘤存活所必需的非致癌驱动途径，例如细胞应激反应 (5)。在许多癌症中使用短发夹 RNA (shRNA) 或成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR/Cas9) 的系统功能基因组筛选最近揭示了癌症突变谱未提示的新治疗靶点 (6)。在某些情况下，体外筛选足以识别随后在体外和体内验证的高保真依赖性。在其他情况下，特别是在代谢、免疫、蛋白质毒性或 DNA 损伤应激反应靶标的情况下，体内方法可能会增强真阳性的识别。 　　这些进化上保守的应激反应途径在癌症(如 AML)中被重新连接，以允许肿瘤发生和癌细胞在面对致癌应激时存活。事实上，这些逃逸机制允许克隆选择细胞，尽管损伤累积，但仍能增殖，增加了癌前细胞完全转化的风险 (7)。尽管对于白血病发生是必要的，但这些适应性机制也赋予了选择性靶向 AML 细胞的内在脆弱性和有吸引力的治疗机会。事实上，在这种不利条件下的细胞存活变得高度依赖于熟练的应激反应途径。通过压力敏感和/或压力超负荷破坏癌症的这一共同特征最终会导致癌细胞死亡 (5)。例如，通过抑制 BCL-2 来靶向氧化和代谢应激已被证明在多个临床前模型中具有抗白血病活性 (8)。这些研究最近已通过选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 与低剂量阿糖胞苷或低甲基化剂联合使用得到验证，该选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 现已获 FDA 批准用于部分 AML 患者 (9)。因此，开发功能性方法来解开逃避压力监测的细胞机制可能会为 AML 治疗开辟新的治疗途径。在这里，我们在由 MLL-AF9 易位驱动的 AML 小鼠模型中进行了体内混合 阅读更多…

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新的检测方法有助于识别血癌风险增加者

随着人们年龄的增长，突变会在造血干细胞及其克隆中积累，这一过程被称为年龄相关的克隆造血，或称ARCH。ARCH可能是急性骨髓性白血病（AML）的一个风险因素，这是一种血癌。新的研究提供了关于为什么一些有ARCH的人继续发展成 AML，而另一些人则没有的洞察力。最近发表在《自然-通讯》上的这些研究结果，有可能通过识别那些疾病的高风险人群，从而更密切地监测他们，大大推进AML的早期检测和治疗。 这项研究由安大略省癌症研究所(OICR)高级首席研究员兼计算生物学主任菲利普-阿瓦达拉博士和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)计算和系统生物学成员及OICR助理Quaid Morris博士共同领导，显示了作用于老化造血干细胞突变的积极、中性和消极进化选择的相互作用，如何导致某些罹患ARCH的人患上AML。他们通过说明那些没有发展成恶性肿瘤的个体中存在的负选择或 “净化选择 “是如何防止与疾病相关的细胞在细胞群中占主导地位的。这些发现使我们能够区分那些患ARCH的人和那些没有患AML的人的风险增加。 阿瓦达拉说：”我们已经表明，在造血干细胞中起作用的进化力量的组合可以成为那些患血癌（如急性髓细胞白血病）风险增加的有力指标。”能够根据风险对患者进行准确的分类，可以对那些具有有关进化特征的ARCH突变的患者进行更频繁和密集的筛查。” 研究小组通过计算生成了500多万个血液样本，训练了一个深度神经网络模型（一种机器学习）来识别不同的进化动态，并采用该模型来分析经过深度基因组测序的血液样本。这些样本来自92个后来发展成AML的人，以及385个尽管存在ARCH但没有发展成AML的人。该研究是第一个使用单一工具系统来捕捉在ARCH中起作用的多种进化力量的互动的研究之一。 莫里斯说：”我们在这项研究中开发的模型可以显著提高ARCH作为血液恶性肿瘤生物标志物的价值。”我们的团队期待着继续加强我们对ARCH的理解，并看到这些进展能够帮助病人。 研究人员能够表明，这些替代性的进化模型能够预测一段时间内的AML风险。同样地,这些工具能够识别对干细胞有损害的突变可能累积的基因。 “我们将深度学习工具和群体遗传模型新颖地应用于基因组测序，使我们能够以非常高的准确度对血液样本内的进化互动进行分类，”第一作者、多伦多大学分子遗传学系OICR的Awadalla和Morris实验室以及Vector人工智能研究所的博士生Kimberly Skead说。”这种水平的分辨率使我们能够了解正向和负向选择如何塑造老化的血液系统，并与个人健康结果建立强有力的联系，这预示着潜在的临床用途。” “在未来，我们可以预期对血液样本进行筛选，以早期发现疾病和血癌。有了这些工具，我们可以更积极主动地监测人们的健康。癌症的早期检测对于预防和治疗的有效性至关重要，”阿瓦达拉补充说。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com

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新疗法可预防白血病患者受感染

根据血液学和肿瘤学部医学副教授奥尔加法兰克福医学博士合着的两项研究，使用通用骨髓祖细胞或扩增的脐带血移植可以帮助预防白血病患者的感染。 接受化疗的患者免疫功能严重受损，感染是该人群中毒性和死亡的最大原因之一。法兰克福说，这些实验性治疗可以减少易感患者的感染。”感染对这些患者来说是一个严重的风险，因此任何减少感染的方法都是有价值的，”法兰克福说，他也是西北大学罗伯特 H.卢里综合癌症中心的成员。 骨髓祖细胞 一项对 160 多名患者进行研究的试验发现，通用的“现成”骨髓祖细胞有助于减少发烧发作的频率，并促进接受 急性髓性白血病 (AML) 化疗的患者的抗感染细胞的产生。该研究发表在《临床肿瘤学杂志》上。 化疗会降低白细胞计数，增加感染风险。尽管患者接受了预防性抗生素治疗，但发烧和感染仍是令人担忧的严重问题。“发烧会引发感染性检查、抗生素的改变，这对患者来说是有压力的，”法兰克福说。 在这项研究中，法兰克福和她的合作者对化疗后的患者使用白细胞祖细胞进行了测试。祖细胞不需要与某些类似治疗所需的个体患者匹配。对照组接受标准的支持治疗。 接受祖细胞治疗的患者发烧次数更少，抗菌和抗真菌药物的使用更少，住院天数也更少。这些结果表明，髓系祖细胞可能为减少接受强化化疗的 AML 患者的感染提供新的选择。 “发烧的次数减少了，这让我印象深刻，”法兰克福说。“住院天数减少还可以提高患者的生活质量并减轻经济负担。” 研究人员希望通过更大的 III 期试验来跟进这项 II 期试验，以明确证明治疗的有效性。 扩张脐带血 发表在《血液》杂志上的一项研究表明，一种“扩大”单个脐带血的新方法可以降低白血病患者感染的风险并缩短住院时间。 脐带血是用于治疗白血病的干细胞的重要来源，成人患者通常使用两个单位的脐带血。然而，法兰克福表示，为来自种族和少数民族的患者采购脐带血可能很困难，因此这项新技术可以减少用于移植的脐带血供应并加快移植速度。 “它可以为没有捐赠者的患者提供挽救生命的疗法——这对非裔美国人、西班牙裔和多种族患者尤其重要，”法兰克福说。该过程诱导干细胞生长，有效地“扩大”干细胞的数量，并假设提高了治疗效率，称为 omidubicel。在目前的 III 期随机研究中，研究人员比较了接受标准两单位脐带血或单一单位扩增血治疗的血癌患者的结果。 接受奥米比赛治疗的患者住院时间几乎减半：平均 12 天，而脐血治疗组为 22 天。接受奥米比赛治疗的患者也显示出更快的血细胞计数恢复和更少的感染——据法兰克福说，这可能是免疫细胞再生速度更快的结果。“因为抗感染细胞恢复得更快，患者可以更好地免受感染，”法兰克福说。 值得注意的是，该试验并未显示生存率有统计学意义的显着改善，这一发现可能对食品和药物管理局的最终批准产生影响。然而，法兰克福表示，与标准脐带血移植相比，减少住院时间可以节省总体成本。 该文章来源互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2021-07-treatments-infections-patients-leukemia.html

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新发现揭示了AML如何游走于细胞的生长和死亡之间

据2021年7月20日发表在《分子细胞》上的一项研究，研究人员揭示了对急性髓细胞白血病（AML）如何发展和进展的新见解。他们描述了一种机制，AML细胞通过调节一种癌症相关蛋白–突变的IDH2，来增加血癌细胞的堆积——这是该疾病的显著特征。对AML中IDH2相关机制的进一步了解将使医生更好地理解目前的IDH2靶向药物如何发挥作用，以最终改善AML患者的治疗。 AML是一种血细胞癌症，当不成熟的白细胞（通常是对抗感染的细胞）获得某些基因突变，导致它们快速繁殖并在骨髓和血液中堆积，就会发生这种癌症。它是成人中最常见的急性白血病，如果不治疗，通常会迅速恶化。 这种癌症可以由基因突变驱动，导致产生与癌症有关的突变蛋白，如突变的IDH2和IDH1。正常的IDH蛋白在细胞代谢中很重要，在从食物中分解分子产生能量的过程中发挥着作用。在AML细胞中发现的IDH蛋白的突变形式，承担着制造一种叫做2-HG的致癌分子的额外功能。2-HG会阻碍白血球的成熟，推动白血病的发展。 尽管2-HG可以推动癌症的发展，但在高浓度下它会变得有毒，杀死癌细胞。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员与合作者一起，有兴趣了解突变的IDH2如何驱动AML的发展，以及白血病细胞如何能够调节2-HG的产生以促进扩散和避免细胞死亡。 由医学教授陈静博士领导的研究小组发现，AML细胞能够修改突变的IDH2并调节其活性，从而控制其能够产生的2-HG的数量。他们确定了2-HG浓度的阈值，使其从致癌物转为杀癌物。 利用人类AML细胞，他们发现突变的IDH2被一个称为FLT3的主调节器所控制，该调节器可以通过一个修饰过程激活和停用蛋白质。该团队定义了FLT3启动的一系列事件，导致突变体IDH2的化学修饰，称为乙酰化，并发现这种类型的修饰阻止其活性并减少细胞中的2-HG数量，使AML避免细胞死亡。 陈说：”我们的研究表明，不同的细胞内2-HG浓度与关键的细胞功能相关，这可能意味着癌细胞的生命或死亡。”我们还阐明了AML中蛋白变体、突变体IDH1和突变体IDH2的不同调节机制。这种对IDH突变蛋白驱动的AML的透彻理解使我们能够更好地理解AML靶向疗法的作用机制。” 对AML的治疗包括化疗、放疗和专门针对AML的蛋白驱动因素的药物。事实上，针对突变的IDH2和IDH1的抑制剂已经被FDA批准用于治疗复发或对其他药物有抗药性的AML。例如，enasidenib是一种与IDH2突变体结合并加以抑制的小分子。它已被证明能增加白血病细胞的成熟度，并减少动物模型中白血病细胞的数量。这一最新发现描述了AML细胞如何调节突变体IDH蛋白和2-HG的产生，为突变体IDH靶向药物如何对抗AML提供了新的见解。诸如此类的研究可能允许为AML患者开发出更好的治疗方案。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com/news/2021-07-discoveries-reveal-acute-myeloid-leukemia.html

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精准医学方法为侵袭性白血病开辟了新药物组合

理化学研究所的研究人员通过对白血病细胞进行详细的分子检查，发现了一种可能具有治疗一种白血病潜力的新药物组合。 急性骨髓性白血病（AML）是一种骨髓和血液的癌症。如果不加以治疗，它发展迅速，并可能在数周或数月内导致死亡。虽然有几种治疗该疾病的方法，但目前治疗侵袭性、耐药性AML的选择有限，临床效果仍然不佳。 为了寻找攻击这种疾病的新方法，理化学研究所综合医学中心的石川文彦和他的同事比较了正常造血干细胞和AML患者的白血病启动细胞的基因表达谱。石川解释说：“通过检查个别患者存在哪些突变，我们也许能够为临床医生提供关于哪些分子应该成为消除白血病细胞的目标的信息”。 研究人员分析了126个病人样本，全部来自预后不佳的病例。他们发现了几个涉及细胞生存和增殖的途径，这些途径在AML细胞的基因组中一直比在非癌症对照组中更活跃。这表明在大多数AML病例中，存在共同的信号通路和调控网络，可以作为治疗的目标，尽管该疾病的具体基因基础因患者而异。 石川的团队测试了已知可阻断这些途径的小分子药物，然后在该疾病的人源化小鼠模型中检查其疗效。他们发现，尽管基因不同，来自不同背景的AML 都容易受到四种关键蛋白的抑制：三种参与防止细胞死亡，一种参与促进细胞分裂。 两种药物的组合，每一种都是针对通常抵御细胞死亡的不同蛋白质，被证明对消除植入患者源性白血病细胞的小鼠的AML最为有效。其中一种名为venetoclax的药物已经在许多国家被批准用于治疗AML，而另一种名为AZD5582的药物尚未在患者身上进行评估，但在其他临床前研究中已经显示出抗白血病的潜力。 石川说，这些发现强调了进一步开发AZD5582（或类似药物）的价值，与 维奈托克(venetoclax)一起作为治疗高度侵袭性AML的药物。 理化学研究所团队开发的精准医疗战略也为更广泛的药物发现提供了一个蓝图。他补充说：”我们现在希望应用我们的跨学科方法 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：medicalxpress.com/news/2021-06-precision-medicine-approach-drug-combination-aggressive.html

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