随着人们年龄的增长，造血干细胞（HSCs）–产生血液和免疫细胞–中的某些基因突变最终会导致癌症或使人们容易患心血管疾病。
现在，麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所、马萨诸塞州总医院、波士顿儿童医院和丹娜法伯癌症研究所的两个科学家团队分别发现了一组遗传基因变异，增加了人们在一生中造血干细胞积累这些变异的风险。这些突变导致了两种与年龄有关的血液疾病之一：骨髓增生性肿瘤（MPNs）和潜在的克隆性造血（CHIP）。患有MPNs的人有太多的成熟红细胞和白细胞以及血小板，这使他们容易患白血病。CHIP影响了近10%的70岁以上的人，并增加了一个人患癌症和心脏病的风险，导致造血干细胞过多。
自然》杂志发表的两篇论文中描述的研究结果显示，一些遗传基因变体促进了造血干细胞的自我更新，可能导致造血干细胞池的扩大。这增加了血细胞随着时间积累有害突变的风险，然后导致MPNs或CHIP。
”令人兴奋的是，对于这两种疾病的患者，我们开始深入了解这些疾病发生的原因，以及什么会增加一个人的风险。我们的希望是，最终这些发现可能会提出我们可以减轻这种风险的方法，”布罗德研究所副成员、哈佛医学院儿科副教授、波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所的血液学和肿瘤学临时主任维杰-桑卡兰说。
”如果你能在这些与年龄有关的突变发生之前就加以预防，你就有可能对从癌症到心血管疾病等一系列疾病产生好处，”布罗德研究所副成员、马萨诸塞州综合医院预防心脏病学主任、哈佛医学院医学助理教授Pradeep Natarajan说。
绘制MPN风险图
在过去的15年里，研究人员已经发现了体细胞突变–在一个人的一生中获得的–与MPNs有关。但是MPNs往往是家族性的，所以桑卡兰想知道是否有任何种系突变–那些从父母传给孩子的突变–会影响MPN风险。
在其中一项新的研究中，Sankaran和他的同事–包括研究的共同第一作者Erik Bao、Satish Nandakumar和廖晓天–研究了来自三个大型队列的2949个MPN病例和835554个对照的数据。他们发现了17个使人们面临MPN风险的遗传变异，包括7个以前从未被发现的变异。许多变异位于基因组中不编码蛋白质而是调节基因的部分。因此研究人员进行了额外的实验，以确定这些变体的生物学后果。
”桑卡兰说：”一旦我们开始研究这些变体的作用，我们很快就会发现，它们都参与了造血干细胞。”而这确实给了我们机会去了解更多关于造血干细胞的生物学知识。
研究小组发现，有风险变异的人，甚至在他们发展成MPN之前，就比没有变异的人有更多的造血干细胞，以及更多的造血干细胞的周转。在实验室中研究分离的造血干细胞时，研究人员进行了类似的观察–例如，有一个风险变异的造血干细胞在生长七天后产生的细胞数量几乎是三倍。
”Sankaran说：”我们不认为这些风险变体中的大多数实际上正在使造血干细胞积累更多的突变。”它们最可能的是增加干细胞的整体池子，这影响了一个细胞最终获得JAK2 V617F这样的突变的可能性。”
但这只是一个假说，桑卡兰承认。他正在计划未来的研究，以更好地了解每个风险变体的确切功能，以及是否有任何变体增加造血干细胞的突变率。
目前，他说了解新的风险基因–这些基因解释了18.4%的MPNs家族性模式–可能有助于确定谁是MPN的最高风险。桑卡兰希望这种洞察力有朝一日能导致减少这种风险的方法。
缩小干细胞生物学的范围
另一项新研究专注于CHIP，它以造血干细胞的积累为标志，使人们容易患血癌、心脏病发作和中风，使人们的死亡风险提高40%。
”CHIP研究的高级作者Natarajan说：”我们想了解CHIP的易感因素，最好是了解这种疾病的最终发病机制。
Natarajan、研究的第一作者Alexander Bick（现在在范德比尔特大学医学中心）和他们的合作者求助于97691人的遗传和健康数据，这些数据已经通过美国国立卫生研究院的精准医学跨学科项目（TOPMed）收集。在这个队列中，59%的人具有非欧洲血统，这个比例高于大多数队列。
研究人员在TOPMed数据库中确定了4,229名CHIP患者。通过比较这些人的基因组和对照组的基因组，他们发现了基因组中与CHIP相关的三个区域，其中一个是新近与这种疾病相关的。该变体仅见于有非洲血统的人，并且靠近一个叫做TET2的基因。研究人员发现，该变体降低了TET2蛋白的水平。在从16名拥有一个遗传变异副本的非裔美国人身上收集的血液中，TET2 mRNA水平比平时低。
当研究人员在实验室中移除小鼠的Tet2基因时,这些动物的造血干细胞自我更新增加,导致更多干细胞。同样地，当研究小组在分离的人类造血干细胞中调低TET2的表达时，细胞群的生长速度更快。
Natarajan说：”我们不认为仅仅获得突变就足以导致CHIP；很多人在一个细胞或几个细胞中出现突变，而这些细胞从未变得更广泛，”。”但是当你有一个像这样的变异体促进细胞生长时，这使得一个有突变的细胞更积极地扩张。此外，细胞周期数量的增加也可能促进CHIP突变的获得。”
Natarajan说，需要进行后续工作，以了解TET2对造血干细胞的确切影响，并最终了解它如何促成CHIP风险的增加。
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