癌症、阿尔茨海默病等多因素、多基因的复杂疾病与多种病理表现相关。例如，高血压、炎症和疱疹病毒感染都可能与阿尔茨海默病的 tau 蛋白和淀粉样蛋白 β 病变有关 [1-3]。复杂疾病的成功治疗需要靶向多个相同或不同途径的致病基因，以实现相加或协同效应，以及检查耐药性。此外，治疗可能会引发由在靶或脱靶效应介导的系统反应，从而导致严重的副作用。例如，几乎所有用于癌症治疗的化学疗法、靶向疗法和免疫疗法都会增加心力衰竭的风险 [4, 5]。因此，理想的疗法不仅应该对多种临床适应症有效，而且还应该能够减轻副作用。
最近，通过药物组合或单一的多药理学药剂的多靶向治疗(也称为多药理学)已成为药物发现的新范式。有人认为，单药多药理学优于药物组合[6]。尽管复合药理学取得了偶然的成功，但复合药理学的合理设计仍存在两大挑战：靶点选择和先导化合物鉴定。在靶点选择方面，现有的多药理学药物设计主要侧重于涉及单一疾病的多个靶点，即一种药物-多靶点-一种疾病的范式。然而，由于我们对基因-疾病关联的了解有限，因此为感兴趣的疾病选择正确的目标组合具有挑战性。在先导识别方面，现有的药物化学工作通常通过合并、融合或连接两个分子将两个不同的分子支架组合成单个化学实体，这些支架对每个感兴趣的靶标具有所需的活性 [7-9]。这种方法通常会导致分子具有较差的药物相似性 [10]。因此，后续的先导优化往往是多药理学的严重瓶颈。此外，现有的多药理学范式还没有解决另外两个挑战。它很少考虑全基因组药物-靶点相互作用和多适应症。
在这里，我们为多药理学设计制定了不同的策略。我们的方法在概念和方法上都是新颖的。从概念上讲，我们的目标是同时针对两种不同的感兴趣的临床适应症，特别是本研究中的心力衰竭和癌症。因此，我们的策略可以将传统的一种药物-多靶点-一种疾病的方法转变为一种新的一种药物-多靶点-多适应症的范式，这种范式是治疗复杂疾病所需要但尚未系统探索的。 .在方法论上，我们利用药物再利用的概念，而不是针对多个目标筛选化合物，然后将它们融合以解决目标选择和先导识别方面的挑战。我们从用于治疗一种感兴趣适应症的获批药物开始。然后，我们搜索它们对第二个兴趣指示的潜在用途。一方面，我们可以识别多靶点药物的全基因组靶点谱。另一方面，从先导优化到临床试验的多靶点药物开发的时间和成本可以显着减少，因为化合物的药物特征(例如 ADME、毒理学等)已经针对其中一个适应症进行了优化。值得注意的是，这种方法不同于传统的药物再利用，后者很少考虑主要适应症和再利用适应症之间的协同作用。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6576746/
简体中文