TK抑制剂Ibrutinib（IBR）和BCL-2抑制剂venetoclax（VEN）被批准用于CLL患者（pts）。结合IBR和VEN的理由包括。1）临床前模型显示协同作用；2）非重叠的毒性；3）非重叠的作用机制。我们最近报道了一项由研究者发起的联合IBR和VEN治疗CLL患者的II期试验的一线队列结果（Jain N等，NEJM 2019）。在此，我们报告了该试验（NCT02756897）中R/R CLL队列的80例患者的结果。
符合2008年IWCLL治疗标准的R/R CLL患者被纳入。患者接受IBR单药治疗（每天420毫克）3个周期，然后加入VEN（每周剂量递增到每天400毫克的目标剂量）。联合治疗进行了24个周期。在联合治疗的24个周期中，骨髓（BM）检测不到MRD（U-MRD）（多色流式细胞仪；灵敏度10-4）的患者同时停止VEN和IBR；MRD+的患者可以继续IBR。在以下时间点（IBR单药治疗第3周期后，以及联合治疗第3、6、9、12、18和24周期后），使用血液、BM和CT成像（2008 IWCLL标准）进行反应评估。无进展生存期（PFS）被评估为从开始使用研究药物到CLL进展、Richter转化或死亡的时间。总生存期（OS）被评估为从研究药物开始到死亡的时间。
共有80名患者入选。年龄中位数为61.5岁（32-79）。总体而言，30名（38%）患者有TP53畸变。所有患者的中位随访时间为22.3个月。在80名患者中，1名患者后来被重新归类为脾边缘区淋巴瘤，并被排除在进一步分析之外。5名患者在IBR单药治疗阶段退出研究（原因如下）。74名患者开始接受VEN治疗。
一名曾接受异体骨髓移植的患者在筛选时没有骨髓疾病，因此被排除在连续的MRD分析之外。经过3个周期的IBR单药治疗后，73名患者中没有人达到BM U-MRD。加入VEN后，越来越多的患者达到了BM U-MRD的缓解。联合治疗3个周期后，7/68（10%）的患者实现了BM U-MRD的缓解。联合治疗6个周期后，15/67(22%)达到BM U-MRD缓解。联合治疗12个周期后，29/60（48%）达到BM U-MRD缓解。联合治疗24个周期后，16/24（67%）实现了BM U-MRD的缓解。为了评估IBR和VEN联合治疗在前12个周期后的增量效益，我们分析了接受24个周期联合治疗的患者（n=24）的MRD。在这24名患者中，13人在12个周期结束时为MRD+；4/13人（31%）在联合治疗的18个周期结束时成为U-MRD。同样，在这24名患者中，9人在18个周期的联合治疗结束时为MRD+；只有1/9（11%）在24个周期的联合治疗后达到U-MRD。
两名患者在完成24个周期的联合治疗后出现CLL进展。1名患者在24个周期后处于U-MRD缓解期，按照研究设计同时停止IBR和VEN；3个月后复发，对IBR单药治疗有反应。第二个病人在联合治疗24个周期时MRD+，按照研究设计，2年后继续IBR单药治疗；几个月后复发，目前在CD19 CAR-T治疗后缓解。一名患者出现霍奇金病变。两名患者死亡；都是由于IBR单药治疗期间的感染性并发症。一名患者在VEN剂量升级期间出现严重的细胞减少症，对多种治疗恶化的细胞减少症没有反应，然后接受了异体干细胞移植。一名曾接受过FCR治疗的患者出现了MDS。
共有15名(19%)患者退出试验；5名患者在IBR单药治疗期间退出研究(死于感染，n=2；皮疹，n=1；保险问题，n=1；患者决定，n=1)。3名患者在VEN治疗期间退出试验（细胞减少，n=2；不服从治疗，n=1）。四名患者在IBR和VEN的联合治疗阶段退出试验（关节痛，n=1；霍奇金病变，n=1；肾癌，n=1；MDS，n=1）。三名患者在完成24个周期的联合治疗后退出试验（CLL进展，n=2；pt决定继续VEN超过24个周期，n=1）。
29%的患者出现3-4级中性粒细胞减少症。3%的患者出现3-4级血小板减少症。7名（9%）患者发生了心房颤动。
对于R/R CLL患者，VEN和IBR联合治疗是一种有效的、耐受性良好的无化疗口服方案。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/359/426161/Combined-Ibrutinib-and-Venetoclax-in-Patients-with?searchresult=1
简体中文