肾上腺皮质癌（ACC）

概述 无功能的肾上腺皮质癌(Nonfunctional adrenocortical adenocarcinoma,NACC)临床较少见，目前人们还无法认清其致病原因。 肿瘤早期确诊率不高，许多患者就诊时肿瘤已出现周围浸润或远处转移，且进展速度快，给临床治疗造成较大困难，患者预后通常不佳。随着影像学检查方法改进及普及，肾上腺皮质癌常在健康体检或因其他疾病就诊时偶然发现，约占肾上腺偶发肿瘤的10%～20%．故近年的实际发病率有所提高。发病年龄从1～80岁不等，以成年人或老年多见，男性多于女性。转移至淋巴结、肺、肝多见，至骨骼、脑部者较少。 症状 肾上腺皮质癌临床症状多不典型，大体可分为有内分泌紊乱与无内分泌紊乱（无功能）肿瘤两类。临床上部分患者呈现混合型激素分泌异常，约占肾上腺皮质癌患者35%。 有内分泌紊乱表现者多以库欣综合征合并女性男性化为最主要表现，性征异常及原发性醛固酮增多症者相对少见。在生化检查中可以出现混合性异常改变，既有库欣综合征还可以伴有低钾血症，而且这种低钾血症常表现为顽固性，常规补钾见效缓慢，这可能与恶性肿瘤生长的无限制性及分化程度低有关。 无功能肾上腺皮质癌，起病多缓慢，症状表现各异，常有乏力、消瘦，约1/2患者出现间歇性低热，与肿瘤内坏死组织吸收有关。约2/3患者出现病灶侧腹部及腰部疼痛，瘤体大者在体位变化时疼痛加重，可因肿瘤侵犯包膜或使肾脏扭转、移位引起。体检时1/3病例可触及腹部包块，少数病例可因瘤体挤压致肾动脉狭窄引起高血压。较大肿瘤可伴发低血糖。而在无功能紊乱表现者中常有尿17-KS的增高。 临床上有时初发表现即为远处转移的症状，如肺部的多发性病灶，阴道转移的妇科症状，肾转移的血尿。肠转移的消化道出血以及骨、脑、眼转移等症状。 诊断 1．临床特点 肾上腺皮质癌临床症状多不典型，大体可分为有内分泌紊乱与无内分泌紊乱（无功能）肿瘤两类。 2．辅助检查 (1)实验室检查 所有肾上腺皮质肿瘤都应进行肾上腺功能测定，尤其是非功能性肾上腺皮质肿瘤。有时虽无突出临床症状，不一定是非功能性肿瘤；而实验室检查异常者，不一定都有相应的临床表现。 肾上腺皮质分泌功能的检查，包括血浆皮质醇、17-OHCS、17-KS、CA、VMA以及血浆醛固酮、肾素活性、电解质、性激素（雄性激素、孕烯雌酮）及糖耐量试验、小剂量地塞米松抑制试验等。 非功能性肾上腺皮质肿瘤血、尿皮质醇多正常，因肿瘤过大，消耗过多，可发生有低蛋白血症、低血糖。如双侧大肿瘤可伴发血、尿皮质醇低于正常，醛固酮多正常，17-酮皮质类固醇少数可有轻度增高。 (2)影像学检查 B超、CT或MRI等影像学检查在肾上腺皮质癌诊断中不可或缺。特别是非功能性无症状的肾上腺肿瘤更需要依靠影像学检查明确诊断，以确定肾上腺有无异常，是否有肿瘤，帮助定位与确定肾上腺性质。许多学者认为肾上腺皮质癌中绝大部分的肿瘤直径大于5cm。 (3)核医学检查 腺瘤可显示呈均匀性放射性浓集，而腺癌呈不均匀放射性浓集表现。近年来，正电子发射计算机断层扫描(PET)技术也应用于肾上腺恶性肿瘤的诊断。Becher等用18氟化脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射扫描技术扫描10例肾上腺皮质癌患者，发现所有原发病灶和转移病灶FDG的摄取均明显增强，翼敏感性和特异性分别达100%和97%。Barzon等采用75Se标记甲基去甲胆固醇进行肾上腺扫描发现，所有无功能腺癌和70%有功能腺癌均无核素的吸收，而所有正常肾上腺组织均有吸收，说明核素扫描在诊断肾上腺皮质癌中有一定价值。 治疗 1．双氯苯二氯乙烷治疗方案 双氯苯二氯乙烷(O，P-DDD)能改变肾上腺外皮质激素和雄激素代谢，抑制皮质激素分泌，破坏肾上腺皮质，使肿瘤缩小。适用于无法手术、术后肿瘤残留、有转移病灶的患者，属姑息性治疗。长期治疗仅适用于最初有治疗效果的患者。有文献报道，双氯苯二氯乙烷治疗浓度>10μg/ml或>14μg/ml才可能获得良好疗效。但最近研究认为浓度与疗效并不存在必然联系，其主要副作用为神经肌肉毒性，与使用剂量相关。 现代影像学技术能较为准确判断双氯苯二氯乙烷治疗效果。可分为： (1)完全效应，无肿瘤生存至少4周； (2)部分效应，肿瘤体积减少>50%至少4周； (3)微效应，肿瘤体积减少25%～50%。双氯苯二氯乙烷的治疗效果至今存在争议，大多数学者认为，对晚期患者用双氯苯二氯乙烷口服治疗，有利于思者预后，延长生存期。对治疗无反应患者，可尝试联合双氯苯二氯乙烷联合多药化疗进行治疗。其他类固醇合成抑制剂如酮康唑、氨鲁米特等治疗效果，目前尚缺乏足够的临床研究证据。 双氯苯二氯乙烷药物作用慢，至少维持8周以上，开始剂量小。每日500mg，若无不良反应，1日4次，以后每3日增加500mg，最大12g/d，应注意恶心，呕吐、嗜睡、视力模糊及流涎等副作用，视严重程度而减药或停药。为防止肾上腺皮质功能减退需合用泼尼松。也有报道放疗后单用或联合应用CTX，长春新碱及氟尿嘧啶而取得近期疗效。 2．化学治疗 肾上腺皮质癌能表达多药耐药基因(MDR) 21，导致P2糖蛋白分泌，加速细胞毒药物失效。双氯苯二氯乙烷能干扰MDR21和P2糖蛋白功能，拮抗其耐药作用，因此目前临床使用化疗药物多和双氯苯二氯乙烷联合应用。常用药物包括多柔比星、环磷酰胺、氟尿嘧啶、顺铂、依托泊苷等。判断化疗效果的标准同双氯苯二氯乙烷，Berruti等用依托泊苷、多柔比星、顺铂联合双氯苯二氯乙烷治疗28例皮质癌患者，54%有治疗效果（完全效应十部分效应），最常见的副作用包括胃肠道和神经系统反应。BonacCl等研究用依托泊苷、顺铂联合双氯苯二氯乙烷治疗18例皮质癌患者，33%有治疗效果。多药物化疗也仅属姑息性治疗，由于皮质癌发病率低，临床研究尤其是化疗药物临床试验的样本量小，且肿瘤发现多晚期，进展速度快，生存期短，故联合化疗的疗效尚不能肯定。 对于那些非外科治疗的患者来说，单独使用双氯苯二氯乙烷或者和细胞毒类药物一起使用是最有效的治疗方法。为了取得最佳效果，药物的用量14～20μg/ml是有严格要求的。对于病情恶化的患者来说，最有希望的可选治疗药物有：依托泊苷(etoposide)、柔红霉素(doxorubicin)、顺铂(cisplatin)+米托坦(mitotane)和链佐星(streptozotocin)+米托坦(mitotane)，目前这些药物正在用于国际性期临床试验。肿瘤完全祛除（例如通过米托坦放射疗法）以后，辅助治疗是必须的，因为术后5年内的无病生存者只占30%左右，但是目前还没有制定出有效的辅助治疗方案。国家注册机构，国际合作以及试验不仅为患者提供了重要的新式治疗仪器，而且促进了研究人员更为系统化研究治疗肾上腺皮质癌。然而，将来对于肾上腺皮质癌更有效的治疗，在很大程度上取决于对肿瘤分子发病原理的更深入的了解，这种了解也促进了现代癌症治疗的发展（例如酪氨酸激酶抑制剂治疗）。