在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，诊断时的中位年龄为72岁，大多数需要治疗的患者都同时存在医疗条件。Venetoclax是一种强效的BH3模拟化合物，可选择性地拮抗BCL-2，在复发/难治性CLL患者中作为单药治疗和与利妥昔单抗合用已显示出疗效。 在3期CLL14试验中，以前未经治疗的CLL患者和并存的医疗条件，根据累积疾病评分表（CIRS）总分>6和/或估计肌酐清除率<70毫升/分钟评估，随机接受6个周期的chlorambucil加obinutuzumab加6个周期的chlorambucil或6周期的venetoclax加obinutuzumab加6周期的venetoclax（NCT02242942）。在此，我们报告CLL14试验磨合期的安全性和疗效结果。
在2014年12月至2015年4月期间，来自澳大利亚、加拿大、德国、新西兰、美国和西班牙的13名先前未经治疗的CLL患者被纳入，接受obinutuzumab和venetoclax的组合治疗。基线时，患者的中位年龄为75岁（范围为59-88岁），中位肌酐清除率为57.6毫升/分钟，中位CIRS评分为8。Obinutuzumab的静脉注射方法如下。第1天100毫克，第2天900毫克（或第1天1000毫克），第1周期的第8天和第15天1000毫克，随后第2至6周期的第1天1000毫克。venetoclax的每日口服剂量每周逐渐增加，从第一周期第22天的20毫克开始，然后增加到每日50毫克、100毫克、200毫克和400毫克，一直持续到第12周期。
在数据截止时，除2名患者外，所有患者均已完成12个月的治疗。1名患者在第一次服用obinutuzumab时出现了4级输液相关反应（IRR），并根据方案要求退出了研究；第二名患者在第8周期因患者意愿而停药。所有患者都经历了至少1次不良事件（AE），10名患者（83.3%）有至少1次3/4级AE。7名患者（58.3%）出现了3/4级中性粒细胞减少症，在这些患者中，有5名患者用粒细胞集落刺激因子成功治疗，3名患者（25.0%）发生了3/4级发热性中性粒细胞减少症事件。报告的感染（8名患者[66.7%]）大多是轻微的，除了2例3/4级感染（16.7%）（流感和呼吸道感染各1例）。没有致命的AEs报告。两名患者（16.7%）经历了实验室肿瘤溶解综合征（TLS）；其中一个事件发生在第2周期venetoclax升至200mg期间，另一个事件发生在第1周期100mg输注obinutuzumab后的第一天。这两个事件都是3级，没有证据表明这两名患者有临床TLS；通过静脉输液（1.5-2L）进行处理，其中1例通过给予聚苯乙烯磺酸钠治疗高钾血症，并在没有后遗症的情况下解决。没有临床TLS事件的报告。9名患者（75.0%）在第一次服用奥比努单抗期间发生了IRRs。
我们的研究结果表明，venetoclax可以安全地与obinutuzumab联合使用，即使在有合并症和因肾功能损害而增加TLS风险的患者中也是如此。以前的研究报道了venetoclax治疗的患者发生TLS的情况，包括2起致命事件，因此需要仔细监测。在我们的研究中，首先，在治疗前根据淋巴细胞计数和淋巴结质量评估个人的TLS风险。其次，患者接受了至少1.5至2升的水合剂和别嘌呤醇作为预防措施，TLS高风险和高尿酸水平的患者也接受了拉斯布酶的预防措施。第三，用obinutuzumab开始联合治疗，然后在5周内逐渐增加venetoclax的剂量。按照这一策略，本研究中没有观察到临床TLS事件，发生了2个实验室TLS事件；在主要阶段需要进一步治疗和观察，以评估该患者群体的TLS频率。
中性粒细胞减少（66.7%）和发热性中性粒细胞减少（25%）的频率与其他基于venetoclax的治疗相当，其中中性粒细胞减少率为45%到55%，中性粒细胞发热率为6%到12%。氯霉素加obinutuzumab的中性粒细胞减少率较低（如CLL11），8表明BCL-2抑制可能会诱发临床相关的细胞减少症。这方面需要在CLL14的主要阶段和未来利用BCL-2抑制的试验中进行仔细评估。
venetoclax和obinutuzumab的疗效结果表明反应率增加，总反应率为100%，治疗完成后3个月PB的MRD阴性率为92%。鉴于可用的BM样本数量有限，而且在PB和BM评估的MRD水平之间观察到一些不一致，需要进一步随访以评估反应的深度。
一项1b期研究显示，venetoclax加利妥昔单抗治疗49例复发/难治性CLL患者具有良好的安全性和疗效。我们的数据表明，venetoclax和obinutuzumab可以安全地用于以前未经治疗的高龄CLL患者，并同时存在医疗条件。尽管应考虑到患者人数较少，但该方案可引起较高的总反应率。更长时间的随访和更多的患者群体将决定这些反应是否仍然持久。CLL14（BO25323）研究的随机阶段于2015年8月开始，并于2016年8月完成对432名患者的招募。
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