套细胞淋巴瘤（MCL）占所有非霍奇金淋巴瘤的6%，是一个治疗上的挑战。在分子水平上，MCL的特点是Bcl-2家族成员（Mcl-1，BIM）的失调改变了细胞凋亡，以及细胞周期（细胞周期蛋白D1）部分受泛素-蛋白酶体系统（UPS）调节。UPS的抑制剂，也被称为蛋白酶体抑制剂（PI），已经针对MCL进行了测试。蛋白酶抑制剂的致死性与促凋亡蛋白Noxa的明显上调有关，它可以阻止Mcl-1的上调。Mcl-1和Bak/Bax的比例变化导致Bak的释放，引发细胞凋亡，特别是在具有功能的p53的细胞中。Venetoclax是一种高选择性的Bcl-2抑制剂，BH-3模拟物，对MCL、滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系具有强效活性，在最近的I期试验中，在携带t（14;18）的异种移植模型中也具有耐受性和安全性。我们试图利用PIs在MCL模型中进一步增强venetoclax的临床前活性。我们假设，对抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的双重抑制可导致协同活性，并可在临床上转化。
我们对阿糖胞苷敏感（Rec-1、Jeko、Granta、HBL-2、Z-138和Mino）和耐药（araC）细胞系克隆（Jeko araC、HBL-2 araC和Mino araC）进行体外研究。MCL细胞系暴露在venetoclax、carfilzomib、ixazomib和bortezomib下24、48和72小时。细胞存活率是通过测量ATP含量计算的。计算每种药剂的IC50药物浓度。随后，MCL细胞系被暴露于不断升级的venetoclax（0.001uM-5uM）和carfilzomib（一种不可逆的PI）（1.5625nM-50nM）的剂量；或两种临床可用的PI：硼替佐米（3.125nM-100nM）或ixazomib（3.125nM-100nM）。细胞活力由Cell Titerglo测定。协同效应系数用CalcuSyn计算。从包括MCL在内的B细胞淋巴瘤患者（N=15）分离出的原始肿瘤细胞在体外暴露于venetoclax +/- carfilzomib或bortezomib。
MCL细胞系体外暴露于venetoclax、carfilzomib、bortezomib和ixazomib，以剂量和时间依赖的方式诱发细胞死亡。在阿糖胞苷敏感或耐药的细胞系中观察到抗肿瘤活性。将venetoclax与carfilzomib或ixazomib在已知的单个药剂的亚治疗和治疗剂量下联合使用，观察到明显的协同活性。在分离自B细胞淋巴瘤患者的原发肿瘤细胞中也观察到类似的发现。
我们的数据表明，venetoclax与卡非佐米和ixazomib在体外和体内MCL模型中表现出强大的协同活性。这种药理作用可能与蛋白酶体抑制对MCL细胞中Mcl-1的影响有关，进一步增强了venetoclax的活性。体内实验将进一步证实BH3模拟物和PIs之间观察到的协同活性。
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