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简介 戈谢病(Gauchers disease，GD)是溶酶体贮积病(lysosomal storage disease，LSD)中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病，引起不正常的葡萄糖脑苷脂在网状内皮细胞内积聚。法国皮特医生Phillipe Gaucher在1882年首先报道，50年后Aghion报道戈谢病是由于葡糖脑苷脂(glucocerebroside，G.C.)在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积所致。Brady等在1964年发现葡糖脑苷脂的贮积是由β-葡糖苷酶(β-glucosidase)-葡糖脑苷酯酶(glucerebrosidase，GBA)缺乏所致，为戈谢病的诊断和治疗提供了理论依据。 病因 (一)发病原因 GD为常染色体隐性遗传性疾病。是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。此病的根本缺陷在于缺乏葡萄糖脑苷脂酶的活性，此酶能把葡萄糖脑苷脂分解成葡萄糖和神经酰胺。常在儿童期发病，但亦有许多在婴儿期和成年期发病.典型的病理学特征是广泛的网状细胞增生,细胞充满葡萄糖脑苷脂和纤维细胞浆,细胞变形，有一个或几个细胞核偏离细胞中心，这些细胞可在肝,脾,淋巴结及骨髓中被发现。 (二)发病机制 溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜。它是细胞的处理与回收系统。内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂质、黏多糖及糖原等。组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成。通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用。这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。 溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因。每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积。其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。 葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在。正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280μg，而GD患者可高达3～40.5mg。生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)，其反应式如下： GC H20ceramide glucose 脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝、肾和肌肉等各种组织。由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。 戈谢病致病基因位于1号染色体。目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关。编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子。在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因。GD患者可见到错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻。而在亚洲人群中则无这种变异型。L444P在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状。GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P、Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中。F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。 症状 任何年龄自出生至80岁均可发病，但以少年儿童多发，7岁以下更多。可分为三型： 1.成人型(Ⅰ型) 为本病最常见类型，也是脂质贮积病中常见者。犹太人(Ashkenazi-Jewish民族)中多见，但各民族中均有。在美国估计每年儿童患者不到5000例。任何年龄均可起病，常以脾脏大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚，有时有脾梗死或脾破裂而发生急腹症症状。肝脏呈进行性肿大，但不如脾脏肿大明显。病程久者，皮肤及黏膜呈茶黄色，常误诊为黄疸，暴露部位如颈、手及小腿最明显，呈棕黄色。眼球结膜上常有楔形睑裂斑，底在角膜边缘，尖指向内、外眦，初呈黄白色，后变为棕黄色。肺累及时可影响气体交换而出现症状。晚期患者四肢可有骨痛，甚而病理性骨折，以股骨下端最常见，也可累及股骨颈及脊柱骨。有脾功能亢进时可因血小板减少而有出血倾向。小儿患者身高及体重常受影响。 2.婴儿型(Ⅱ型) 患儿自生后即可有肝大、脾大，3～6个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难，生长发育落后表现。神经系统症状突出，颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、踺反射亢进，最后变为软瘫，无反应。脑神经受累时可有内斜，面瘫等症状。易并发感染。由于病程短暂，多于婴儿期死亡，因此肝、脾脏肿大不如成人型明显，无皮肤色素沉着，骨骼改变不显著。 3.幼年型(Ⅲ型) 常于2岁至青少年期发病，脾大常于体检时发现，一般呈中度肿大。病情进展缓慢，逐渐出现中枢神经系统症状，如：肌阵挛性抽搐、动作不协调、精神错乱，最后卧床不起。肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而出现肝功能严重损害。 根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状、骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞(pseudo gaucher’s cell)，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤(plasmocytoid lymphoma)及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。 脑电图检查可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。 产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。 典型的细胞可以在骨髓，脾穿刺或肝活检的标本中发现。细胞培养无脑苷酯酶的活性则可明确诊断，戈谢病可以通过羊膜穿刺术或绒毛取样而进行产前诊断.DNA技术可以诊断特定的戈谢病等位基因，编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的Iq21位。 诊断 本病应与下列疾病作鉴别。 1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积症) 见于婴儿，且肝、脾也肿大，但此病肝大比脾大明显;中枢神经系统症状不如戈谢病显著。主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别。 2.某些代谢性疾病 如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症，岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型(Hurler综合征)，均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。 3.具有肝脾肿大的疾病 如血液病中的白血病、霍奇金病、汉-许-克病(Hand-Schüller-Christian disease)、重型珠蛋白生成障碍性贫血，鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及(或)突眼及(或)尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。 4.具有戈谢细胞的疾病 戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍;重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。 5.脾脏淋巴瘤/白血病：镜下脾脏内为弥漫一致的淋巴瘤细胞/白血病细胞浸润，免疫表型可见异型瘤细胞克隆性生长。对无法解释的肝脾肿大和轻度贫血或伴有进行性发育迟钝、智力减退、病理性骨折者应想到该病的可能，骨髓穿刺涂片、切除标本病理切片查到Gaucher细胞，有助于该病诊断，确诊依赖血白细胞及皮肤纤维母细胞培养，以同位素标记的葡萄糖苷脂作底物，行β-葡萄糖苷脂酶活力测定，葡萄糖苷酶活力<20%(携带者为60%以下)，而血清酸性磷酸酶活力高。 并发症 1.主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。脾脏正常结构遭破坏和纤维化;肝脏有不同程度的纤维化。 阅读更多…

简介 色素失调症(incontinentia pigmenti)又称Bloch-sulzberger病或Blcoh-si-ments病综合征。为一种遗传性疾病。在发生红斑、水疱、疣状或炎症改变后，出现色素性皮损，可伴有眼、骨和中枢神经系统缺陷。 病因 (一)发病原因 是一种性联X连锁的显性遗传病，女性多于男性。 (二)发病机制 性联X连锁显性遗传的女性的异常基因，只位于2个X染色体之一，致病基因可被另一个正常X基因保护，因而病变不严重，存活率高。男性只有1个X基因，如是致病基因，病变较重，常死于宫内。常有近亲结婚及家族遗传史。 症状 出生后不久即发生，罕见2个月后发病。损害分3期：红斑及大疱;丘疹和疣状损害;色素沉着。它们的发生不规则，可相互重叠，分布多样化。 皮损的突出表现为灰褐色和黑灰色斑点，呈线状、水滴状、螺纹状和大理石纹状等不规则形，排列无次序，常分布于躯干、上臂、大腿部位(图1)。在色素斑出现前，常有大疱，尼氏征阴性，此起彼伏，水疱消退后可见红色光滑的结节和斑块。皮损中可出现蓝到棕色的泼溅样色素沉着斑。色沉斑持续数年后可渐消退，直至20～30岁才觉察到，有的伴有萎缩和硬化。 患儿常伴有假性斑秃、甲营养发育不良、甲缺损、甲畸形，眼部损害约占30%，表现白内障、斜视、视神经萎缩，蓝色巩膜、渗出性脉络膜炎等;骨骼异常少见，如并指(趾)、多肋、骨瘤、偏身萎缩及牙齿缺陷;出牙延迟或部分无牙。中枢神经系统也可受累，表现智力发育迟缓、小头畸形、癫痫、痉挛性四肢麻痹，短臂、短腿等。 根据临床表现，皮损特点，组织病理特征性即可诊断。 诊断 1.Franceschetti-Jadassohn综合征 有人认为该病为色素失禁症的异型，色沉呈网状，无水滴状，早期无水疱，疣状损害。亦无齿和眼部损害。 2.脱色性色素失禁症 多见女孩，无色沉斑，只有减色斑，前期无水疱、无炎症，无家族遗传史。 3.色素性荨麻疹 又称肥大细胞增多症，该病色素斑不呈水滴状，刺激色素斑可出现风团，皮肤划痕征阳性，组织病理显示，真皮内可见大量肥大细胞。 并发症 目前没有相关内容描述。 治疗 (一)治疗 色素斑可自退，一般无需治疗。对早期水疱炎症期可应用皮质类固醇激素。 中医治则：炎症期法宜解毒凉血，方用解毒凉血汤加减。后期法宜健脾除湿，方用健脾除湿汤加减。 (二)预后 色沉斑持续数年后可渐消退，直至20～30岁才觉察到，有的伴有萎缩和硬化。

简介 本病为一慢性进行性，双侧性毯层视网膜变性。确定遗传类型常有困难，大多数病例为常染色体隐性遗传，但也可为常染色体显性遗传或X-连锁遗传，而后者不常见。本病也可为某些综合征（例如Bassen-Kornzweig综合征，Laurence-Moon-Biedl综合征）的一部分。 病因 本病为遗传性疾病。其遗传方式有常染色体隐性、显性与性连锁隐性三种。以常染色体隐性遗传最多；显性次之；性连锁隐性遗传最小。目前认为常染色体显性遗传型至少有两个基因座位，位于第一号染色体短臂与第三号染色体长臂。性连锁遗传基因位于X染色体短壁一区一带及二区一带。 关于发病机制，近20～30年中，有了一些瓣的线索。根据电镜、组织化学、电生理、眼底血管荧光造影等检查资料推测，认为本病的发生，主要由于视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜的吞噬、消化功能衰退，致使盘膜崩解物残留、规程形成一层障碍物，妨碍营养物质从脉络膜到视网膜的转动，从而引起视细胞的进行性营养不良及逐渐变性和消失。这个过程已在一种有原发性视网膜色素性的RCS鼠视网膜中得到证实。 至于色素上皮细胞吞噬消化功能衰竭的原因，目前还不清楚。可能与基因异常，某种或某些酶的缺乏有关。在免疫学方面，近年研究发现本病患者体液免疫、细胞免疫均有异常，玻璃体内有激活的T细胞、B细胞与巨噬细胞，视网膜色素上皮细胞表达HLA-DR抗原，正常人则无此种表现。同时也发现本病患者有自身免疫现象，但对本病是否有自身免疫病尚无足够依据。在生化方面，同时也发现本病患者有自身免疫现象，但对本病是否有自身免疫病尚无足够依据。在生化方面，发现本病患者脂质代谢异常，视网膜中有脂褐质的颗粒积聚；锌、铜、硒等微量元素及酶代谢亦有异常。 综上所述，本病可能存在着多种不同的发病机理。 症状 视网膜杆体受累，因而产生夜盲而为童年初期出现的一个症状。中周部环形暗点（通过视野检查发现）逐步扩大，以致最后中心视力减退。 检眼镜下最突出的发现是在视网膜赤道部有骨细胞样外形的黑色素沉着。视网膜动脉狭窄，视乳头可呈黄蜡色。其他临床表现有变性性玻璃体混浊，白内障和近视，本病尚可合并先天性听觉衰减。 诊断可藉助于特殊检查（例如暗适应，视网膜电图）。必须排除与视网膜色素变性相似的其他视网膜病变（例如那些伴有梅毒，风疹，氯喹中毒者），也应检查病人的家族以确定其遗传方式。 诊断 与一些先天生或后天性脉络膜视网膜炎症后的继发性视网膜色素变性注意鉴别。 先天性梅毒和孕妇在妊娠第3个月患风诊后引起的胎儿眼底病变，出生后眼底所见与本病几乎完全相同，ERG、视野等视功能检查结果也难以区分。只有在确定患儿父母血清梅毒反应阴性及母亲妊娠早期无风疹病史后，才能诊断为原发性色素变性。必要时还需较长时间随访观察，先天性继发性色素变性在出生时即已存在，病情静止。 后天性梅毒和某些急性传染病（如天花、麻疹、猩红热、流行性腮腺炎等），均可发生脉络膜视网膜炎，炎症消退后的眼底改变，有时与原发性色素变性类似。当从病史、血清学检查以及眼底色素斑大而位置较深、形成不规则（非骨细胞样）、有脉络膜视网膜萎缩斑、视盘萎缩呈灰白色（不是蜡黄色）、夜盲程度较轻等方面加以鉴别。 并发症 后极性白内障是本病常见的并发症。一般发生于晚期、晶体混浊呈星形，位于后囊下皮质内，进展缓慢，最后可致整个晶体混浊。约1%～3%病例并发青光眼，多为宽角，闭角性少见。有人从统计学角度研究，认为青光眼是与本病伴发而非并发症。约有50%的病例伴有近视。近视多见于常染色体隐性及性连锁性隐性遗传患者。亦可见于家族中其他成员。聋哑病兼患本病者亦高达19.4%。视网膜与内耳Corti器官均源于神经上皮，所以二者的进行性变性可能来自同一基因。 色素变性与耳聋不仅可发生于同一患者，也可分别发生于同一家族的不同成员，但二者似乎不是源于不同基因，可能为同一基因具有多向性所致。本病可伴发其他遗传性疾病，比较常见者为间脑垂体区及视网膜同时罹害的Laurence-Moon-Bardt-Biedl综合征。典型者具有视网膜色素变性、生殖器官发育不良、肥胖、多指（趾）及智能缺陷五个组成部分。该综合征出现于发育早期，在10岁左右（或更早）已有显着临床表现，五个组成部分不是具备者，称不完全型。此外，本病尚有一睦眼或其他器官的并发或伴发疾病，少见。 治疗 在减慢视网膜变性病程方面缺乏有效治疗。近年曾用胎儿视网膜神经层移植于病人，初步报告证实可增进视力。 文献中有试用血管扩张剂、维生素A及B1、组织疗法、各种激素、中草药、针炙等方法，或可避免视功能迅速恶化。 1、遮光眼镜片之选用 强光可加速视细胞外节变性，所以必须戴用遮光眼镜。镜片的颜色从理论上说，应采用与视红同色调的红紫色，但有碍美容用灰色，阴天或室内用0～1号；晴天或强光下用2～3号灰色镜片。深黑色墨镜并不相宜。绿色镜片禁用。 2、避免精神和肉体的过度紧张 过度紧张时体液内儿茶酚胺（catecholamine）增加，脉络膜血管因此收缩而处于低氧（hypoxia）状态，使视细胞变性加剧。我国传统的气功（静功），能以自己的意志高速大脑皮层及机体各器官的活动，如持之以恒，对防止本病视功能迅速恶化方面可能有益。 以上内容仅供参考，如有需要请详细咨询相关医师或者相关医疗机构。 预防 本病隐性遗传患者发病早、病情重，发展快，预后极为恶劣。以30岁左右时视功能已高度不良，至50岁左右接近全盲。显性遗传患者则反之，偶尔亦有发展至一定程度后趋于静止者，故预后相对地优于隐性遗传型。因此可等到勉强正常就学和就业的机会。本病隐性遗传者，其先辈多有近亲联烟史，禁止近亲联烟可使本病减少发生约22%。另外，隐性遗传患者应尽量避免与本病家族史者结婚，更不能与也患有本病者结婚。显性遗传患者，其子女发生本病的风险为50%。

简介： 帕金森病又称特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，PD)，简称Parkinson病，也称为震颤麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常见的神经系统变性疾病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。主要病变在黑质和纹状体通路，多巴胺生成减少。65岁以上人群患病率为1000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。该病的主要临床特点：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等为主要特征。 病因： （一）发病原因 特发性帕金森病（idiopathic Parkinson’s disease）病因迄今未明。某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状，以中枢神经系统不同部位变性为主，尚有其他临床特点，故可称之为症状性Parkinson病，如进行性核上性麻痹（PSP）、纹状体黑质变性（SND）、Shy-Drager综合征（SDS）及橄榄脑桥小脑萎缩（OPCA）等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状，其病因为感染、药物（多巴胺受体阻滞药等）、毒物（MPTP、一氧化碳、锰等）、血管性（多发性脑梗死）及脑外伤等所致，临床上称为帕金森综合征（Parkinson’s syndrome，Palkinsonism）。 迄今为止，PD的病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。 1）年龄老化：帕金森主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。 2）环境因素：流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。 3）遗传易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变。但以后多次未被证实。 4）家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。 目前普遍认为，帕金森并非单一因素，多种因素可能参于其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。 （二）发病机制 1.发病机制 十分复杂，可能与下列因素有关。 （1）年龄老化：PD主要发生于中老年，40岁前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现自30岁后黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体DA递质逐年减少，DAD1和D2受体密度减低。但老年人患PD毕竟是少数，说明生理性DA能神经元退变不足以引起本病。实际上，只有黑质DA能神经元减少50%以上，纹状体DA递质减少80%以上，临床才会出现PD症状，老龄只是PD的促发因素。 （2）环境因素：流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病危险因素。20世纪80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种神经毒物质吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP），出现酷似原发性PD的某些病理变化、生化改变、症状和药物治疗反应等，给猴注射MPTP也出现相似效应。嗜神经毒MPTP和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶（复合物Ⅰ）活性，使ATP生成减少，自由基生成增加，导致DA能神经元变性死亡。PD黑质区存在明显脂质过氧化，还原型谷胱甘肽显着降低，提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PD有关。 （3）遗传因素：约10%的患者有家族史，呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传，其余为散发性PD。双胞胎一致性研究显示，某些年轻（<40岁）患者遗传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1～10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长臂4q21～23，α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性；②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2～27;③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝脏解毒功能受损，易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。 （4）氧化应激和自由基生成：自由基可使不饱和脂肪酸发生脂质过氧化（LPO），后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化酶（MAO-B）活性增高，可产生过量OH基，破坏细胞膜。在氧化同时，黑质细胞内DA氧化产物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下，细胞内有足够的抗氧化物质，如脑内的谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）和超氧化物歧化酶（SOD）等，DA氧化产生自由基不会产生氧化应激，保证免遭自由基损伤。PD患者黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子（Fe2 ）浓度增高和铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。 （5）线粒体功能缺陷：近年发现，线粒体功能缺陷在PD发病中起重要作用。对PD患者线粒体功能缺陷认识源于对MPTP作用机制研究，MPTP通过抑制黑质线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势（ΔΨm）下降，氧自由基生成增加。PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使黑质细胞对自由基损伤敏感性显着增加。在多系统萎缩及进行性核上性麻痹患者黑质中未发现复合物Ⅰ活性改变，表明PD黑质复合物Ⅰ活性降低可能是PD相对特异性改变。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。 （6）兴奋性毒性作用：有作者应用微透析及HPLC检测发现，由MPTP制备的PD猴模型纹状体中兴奋性氨基酸（谷氨酸、天门冬氨酸）含量明显增高。若细胞外间隙谷氨酸浓度异常增高，会过度刺激受体，对CNS产生明显毒性作用。动物实验发现，脑内注射微量谷氨酸可导致大片神经元坏死，谷氨酸神经毒作用是通过受体起作用，NMDA受体介导兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关。谷氨酸可通过激活NMDA受体产生一氧化氮（NO）损伤神经细胞，并释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。 （7）钙的细胞毒作用：人类衰老可伴神经细胞内游离Ca2 浓度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，如细胞骨架维持、神经递质功能、蛋白质合成及Ca2 介导酶活性等，钙结合蛋白尤其28KD维生素D依赖性钙结合蛋白（Calbindin-D28K）可能扮演重要角色，与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。Icopini和Christakos等报道，PD患者黑质、海马、缝背侧核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人，提示钙结合蛋白基因表达降低也可导致细胞毒作用。 （8）免疫学异常：Abramsky（1978）提出PD发病与免疫异常有关。临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1（IL-1）活性降低明显。McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液（CSF）存在抗DA能神经元抗体。细胞培养发现，PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元功能及生长。将PD患者血IgG立体定向注入大鼠一侧黑质，黑质酪氨酸羟化酶（TH）及DA能神经元明显减少，提示可能启动或参与免疫介导的黑质细胞损伤。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、上皮生长因子（EGF）、转移生长因子-α（TGF-α）和β2-微球蛋白（β2-MG）等可能与PD发病有关。 （9）细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养因子缺乏等。Agid（1995）检测PD患者黑质DA能神经元凋亡形态学和生化特征，发现PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变，存在TNF-α受体（α-TN-FR）和bcl-2原癌基因表达，细胞凋亡可能是DA能神经元变性的基本步骤。 目前普遍认为，PD并非单一因素致病，可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。 2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能神经元最显着。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。正常人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时DA能神经元丢失50%以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。 残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易（Lewy）小体是本病重要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有致密核心，周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球、纹状体及蓝斑等亦可见，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。 3.神经生化改变 DA和乙酰胆碱（Ach）作为纹状体两种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用。脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系，黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶（TH）作用下形成左旋多巴（L-dopa）；再经多巴胺脱羧酶（DDC）作用生成多巴胺（DA）；通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成高香草酸（HVA）。 由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少（左旋酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少）。单胺氧化酶B（MAO-B）抑制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂能减少L-dopa外周代谢，维持L-dopa稳定的血浆浓度。 PD患者黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显着降低（>80%），使Ach系统功能相对亢进，是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显着减少，可能导致智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过DA更新率增加（突触前代偿）和DA受体失神经后超敏现象（突触后代偿），临床症状可不明显（代偿期），随疾病进展出现典型PD症状（失代偿期）。基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）、P物质（SP）、脑啡肽（ENK）、生长抑素（SS）也有变化。 症状： 临床表现 PD通常发病于40～70岁，60岁后发病率增高，30多岁前发病少见，在一组380例PD患者中仅4例；男性略多。起病隐袭，发展缓慢，主要表现静止性震颤、肌张力增高和运动迟缓等，症状出现孰先孰后因人而异。首发症状震颤最多（60%～70%），其次为步行障碍（12%）、肌强直（10%）和运动迟缓（10%）。症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展（65%～70%）；25%～30%的病例可自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始极少见，不少病例疾病晚期症状仍存在左右差异。 阅读更多…

简介 大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa，EB)分为遗传性和获得性两种。遗传性EB至少包括23种不同类型，依据发病部位不同可分为三类： ①单纯性大疱性表皮松解症(simplexEB，EBS)，水疱在表皮内 ②交界性大疱性表皮松解症(junctionalEB，JEB)，水疱发生于透明层； ③营养不良性大疱性表皮松解症(dystrophic EB，DEB)，水疱发生在致密下层。 发病机制 【病因和发病机制】 已经证实EBS与编码角蛋白5和14的基因突变有关；JEB与编码板层素5、xⅦ型胶原等物质的基因突变有关；DEB与编码Ⅶ型胶原的基因突变有关。由于编码表皮和基底膜带结构蛋白成分的基因突变，使这些蛋白合成障碍或结构异常，导致不同解剖部位水疱的产生。 临床表现 各型大疱性表皮松解症的共同特点是皮肤在受到轻微摩擦或碰撞后就出现水疱及血疱(图25—4)。好发于肢端及四肢关节伸侧，严重者可累及任何部位。皮榻龠合后可形成瘢痕或粟丘疹，肢端反复发作的皮损可使指趾甲脱落。 单纯型仅累及肢端及四肢关节伸侧，不累及黏膜，皮损最表浅，愈后一般不留瘢痕。营养不良型可累及任何部位(包括黏膜)，病情多较重，常在出生后即出现皮损，且位置较深，愈合后遗留明显的瘢痕，肢端反复发生的水疱及瘢痕可使指趾间的皮肤粘连，指骨萎缩形成爪形手；口咽部黏膜反复溃破、结痂可致张口、吞咽困难，愈后不佳. 交界型罕见，出生后即出现广泛水疱、大疱及糜烂面，预后差，多在2岁内死亡。 【组织病理和免疫病理】透射电镜和免疫组化显示EBS的水疱位于表皮内，DEB的水疱位于致密下层，JEB的水疱位于透明层内。 【诊断和鉴别诊断】 根据家族史、临床特点，结合免疫组化及透射电镜检查一般可以确诊及分型。 应与获得性大疱性表皮松解症鉴别，后者临床表现与遗传性大疱性表皮松解症相似，血清中可有抗基底膜带自身抗体。此外还应与大疱性类天疱疮、天疱疮进行鉴别。 治疗 目前尚无特效疗法。应保护皮肤，防止摩擦和压迫，可用非粘连性合成敷料、无菌纱布或广谱抗生素软膏防治感染，同时应加强支持疗法。

简介 X-连锁肾上腺白质营养不良(ALD)是一种顽固性神经退行性疾病，与组织和体液中极长链饱和脂肪酸(VLCFA)的积累有关。我们已经建立了一个日本的ALD诊断中心，使用VLCFA测量和突变分析。ABCD 1共鉴定了69个日本ALD家系中的60种突变，其中错义突变38种，无义突变6种，框架移位突变8种，氨基酸缺失3种，外显子突变2种，大缺失3种。通过参考目前世界范围内的ALD突变数据库，在日本患者中发现了24种突变(40%)。在这69个家系中，81例男性患者的这些突变与表型之间没有明显的相关性。大约12%的ALD患者德雷沃对男性先证者及其母亲进行突变分析，为遗传咨询提供有用的数据。脑型ALD的唯一有效治疗方法是早期造血干细胞移植，因此，我们对先证者进行了广泛的家系筛查，并通过基因咨询，对ALD进行了鼓室前诊断，并为这些患者建立了长期的随访系统，以防止脑受累的进展和监测肾上腺皮质功能不全。进一步阐明ALD的病理，特别是脑受累的机制，是值得期待的。 导言 X-连锁肾上腺白质营养不良是一种最常见的过氧化物酶体疾病，它涉及饱和长链脂肪酸(β)氧化受损，导致组织和血浆中脂肪酸的积累。ALD的致病基因，ABCD 1已定位于Xq 28，该基因产物ALDP是一个与ATP结合盒转运蛋白家族同源的过氧化物酶体膜蛋白，可在过氧化物酶体膜上充当VLCF-CoA的转运体。临床表现类型有儿童脑型(CCALD)、青少年脑型、成人脑型、肾上腺髓鞘神经病(AMN)、奥利沃-P-小脑型和艾迪生氏病。1CCALD是最常见的表型，其特征是3岁至10岁之间智力、心理、视觉和步态障碍的进展。CCALD的预后一般很差，患者被认为在几年内死亡，但良好的综合护理改善了这些日子的预后。造血干细胞移植(HSCT)是目前唯一可以阻止脑型ALD脑受累的治疗方法，但HSCT仅对脑症状早期患者有效。2因此，我们建立了ALD患者的快速诊断系统，结合血清中VLCFA的检测和突变分析，建立了ALD患者的快速诊断系统。ABCD 1基因。尽管如此，即使是现在，只有大约三分之一的CCALD患者在日本接受了HSCT(数据未显示)，因此，鼓室前诊断和早期干预对于克服这种棘手的疾病是非常重要的。 日本ALD患者的诊断系统及突变范围 本文采用气相色谱/质谱分析方法，对临床及脑磁共振成像(MRI)检查的疑似ALD患者血清或血浆中的VLCFA进行了分析。3这些病人被诊断为VLCFA的增加，然后我们进行分子分析。ABCD 1基因。男性ALD患者C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0的比值均显著高于对照组，但部分女性携带者的C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0的比值与对照值重叠(图1)。莫泽等人4也有报道说，85%的专性杂合子有异常高的VLCFA水平，但正常结果并不排除携带状态。因此，男性ALD患者只能通过VLCFA的增加才能诊断，但女性携带者应对其进行分子分析。ABCD 1为了得到准确的诊断。 此外，我们的数据显示，在33个家庭中，对男性先证者及其母亲的基因突变进行了分析，其中4位母亲在先证者中没有发现突变，这意味着大约12%的ALD患者可能存在突变。德雷沃突变。在ALD数据库中，约93%的索引病例是遗传自双亲之一的突变。这两项数据都表明，相当多的男性先证者可能不会从其母亲那里继承导致疾病的突变，而且准确的携带者检测不仅对于进一步的家庭分析是必要的，而且对于遗传咨询也是必要的。 我们分析了69个家庭142例患者的表型，其中儿童脑型52例，青少年脑型5例，成人脑型2例，成人脑型7例，已发展为青少年或成人脑型的3例(amn>Adoc或amn>ac)，小脑型1例，前鼓膜型11例，女性携带型60例。图2)。在日本ALD患者中，这些突变与表型之间没有明显的相关性，这在以前的报道中是没有的。1即使在同一家族中也有相同的突变ABCD 1，表现型存在变异。目前，我们无法通过分析家系、基因型、VLCFA值，甚至是其表达情况来预测鼓室前型ALD患者的进一步临床病程。ABCD 1基因和ALDP蛋白。 HSCT与ALD的鼓室前诊断 HSCT是迄今为止唯一能阻止脑型ALD脑受累的治疗方法，但仅对脑症状早期患者有效。2虽然我们已经在日本建立了ALD的快速诊断系统，但只有三分之一的CCALD患者在发病后能够接受HSCT(数据未显示)，原因如下。首先，对于相当多的CCALD患者，由于他们最初被诊断为注意缺陷/多动障碍、学习障碍、听力障碍、外斜视和视力丧失，所以在发病与脑MRI/VLCFA检测之间有一段间隔。此外，HSCT的准备工作也需要相当长的时间，包括寻找匹配的供体，而晚期脑型患者的HSCT手术可以加速神经功能的下降。因此，对先证者进行家族性筛查，对早期干预和预防晚期脑症状具有重要的临床意义。此外，至少70%的CCALD和AMN患者有原发性肾上腺皮质功能不全的临床和生化证据(http://www.x-ald.nl)因此，鼓室前诊断对于准备肾上腺激素治疗也是有用的，这是挽救所有肾上腺功能不全的ALD患者生命所必需的。 通过基因咨询检测载体，这可以通过注意血浆中VLCFA的增加和突变分析来实现。ABCD 1基因是鉴别鼓室前患者及其他女性携带者的重要基因。VLCFA水平升高证实了对携带者的诊断，但健康对照组与至少10%的携带者之间可能存在C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0之间的重叠。此外，我们的数据和其他数据表明，大约10%的先证者是由ABCD 1基因，这意味着这些病人的母亲不应该是携带者。基于这些原因，对ABCD 1基因不仅是载体检测所必需的，而且也是证实自发突变的必要条件。总之，32%-48%的20岁以上的女性携带者有一些症状，这些症状主要是由于脊髓和腿部神经的异常所致，类似于AMN。似乎随着年龄的增长，出现症状的携带者的频率增加了。http://www.x-ald.nl)。适当的药物往往是建议这些携带者减少腿部痉挛和疼痛的下背部和臀部。新生儿筛查可能是一种广泛发现鼓室前男性患者和女性携带者的潜在方法。哈伯德等人6采用液相色谱-串联质谱法对1-hexacosanoyl-2-lyso-sn-3-glycerophosphorylcholine(26：0-lyso-PC)的检测进行了质量筛选的初步研究。 鼓室前ALD患者的早期干预及长期随访系统 鼓室前男性患者在3~50岁之间可发展为多种表型，其表型可能与先证者不同。因此，通过遗传咨询向患者及其家属提供信息是非常重要的。对3岁以下男性鼓室前ALD患者进行HSCT诊断后，每6个月随访一次有关微妙神经心理体征、脑MRI及电生理检查，对此类男童有利。当发现任何异常时，应尽快进行HSCT检查。洛伦佐氏油是这些鼓室前患者的选择之一，因为莫泽等人报道说，洛伦佐油疗法治疗无症状的ALD男孩，在大脑MRI正常的情况下，降低了MRI异常的风险，7然而，进一步的研究证实了这一有效性还没有报告。此外，据报道，大约80%无症状的ALD男孩肾上腺功能受损，8因此，所有男性患者应监测肾上腺功能不全。在病态肾上腺功能不全患者中，肾上腺激素替代治疗是必要和有效的。 最近，用慢病毒载体进行HSC基因治疗在早期成功地阻止了两位患者CCALD的进展，11然而，这种疗法的疗效机制仍然不清楚，这可能是因为替换了ABCD 1基因、正常干细胞或其他因素。应加快对患者及其家属的VLCFA调控或预防脑损害的进一步研究，并确定脑损害发生的预测因素，以此作为解决问题的关键。