Venetoclax（VEN）是一种强效、高选择性、口服生物利用的小分子BCL2抑制剂，经FDA批准用于治疗携带del(17p)并接受过≥1次治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（pts）。VEN单药治疗在约80%的复发/难治（R/R）CLL（包括del(17p)CLL）患者中诱发客观反应（16-20%由研究者完全缓解）（Roberts等人，2016；Stilgenbauer等人，2016）。使用CLL患者的综合数据集评估了VEN单药治疗的安全性。
如果患者在M12-175（人类首次）、M13-982（del[17p] CLL）或M14-032（之前的伊布替尼或伊德拉利西）I期或II期研究中接受了至少一剂400mg VEN作为目标剂量，则被纳入。所有的研究都是从每周剂量上升到每天400毫克开始，历时4-5周，并持续VEN直到疾病进展/停药。
总的来说，296名患者被纳入分析：中位年龄为66岁（范围：29-85），94%的患者ECOG评分为0-1分，53%的患者为Binet A期，27%为B期，19%为C期。66%的患者为del（17p）CLL，77%为未突变的IGHV，69%为β-2微球蛋白>3 mg/L。患者之前接受过3种治疗（范围：0-12），94人（32%）之前接受过依鲁替尼或依达拉西布。细胞减少病史很常见，52例（18%）患者有中性粒细胞减少，118例（40%）有贫血，80例（27%）有血小板减少症。46名（16%）患者在入院前接受了G-CSF支持。
在分析时，使用VEN的中位时间是13个月（范围：0-50），55%的患者每天接受VEN超过1年。常见的AE（任何等级）是中性粒细胞减少（41%），腹泻（39%），恶心（36%），贫血（29%），疲劳（26%），和上呼吸道感染（23%）。最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少症（37%）、贫血（15%）和血小板减少症（14%）。19%的患者出现了3/4级感染。常见的严重AE是肺炎和发热性中性粒细胞减少症（各5%）；大多数严重AE发生在使用VEN的前3个月。有25例死亡报告。13例是由于疾病进展，12例是由于与基础CLL有关的并发症引起的治疗突发AE（最常见的是感染[4]）；研究者没有将其归因于VEN。按年龄、性别、种族或先前的伊布替尼/德拉利西布等亚组分析时，安全性状况相似。
四位患者出现了TLS的AE，尽管只有一位符合霍华德的实验室TLS标准（钙质减少和磷酸盐增加）。没有观察到临床TLS。所有事件都发生在为期5周的剂量提升过程中，患者中断VEN用药的时间中位数为3天（范围：1-5天），但所有患者都重新启动VEN以达到400mg。事件通过静脉水化和实验室异常的标准护理来处理。
VEN中断/减少的一个主要原因是中性粒细胞减少，大多数剂量调整发生在研究的前3个月。中性粒细胞减少症是通过标准的支持性护理措施来控制的，包括136名（46%）患者在这段时间内接受G-CSF支持。
大多数血液学毒性（任何等级）的首次发病时间发生在剂量增加期间（图）。在服用VEN3个月内或3个月后首次出现的新AE（显示为3个月内/后），34%/7%为中性粒细胞减少症，27%/3%为贫血，14%/5%为血小板减少症。这种时间模式可能是由于CLL疾病控制的改善，尽管对于一些患者来说，这可能是由于之前骨髓抑制性化疗时间增加的结果。71名（24%）患者报告了4级中性粒细胞减少症，事件发生的中位时间为28天（范围：2-416）；48/71（67%）患者在筛选时有Binet C，事件发生的中位时间为23天（范围：2-415）。21%的患者的4级中性粒细胞减少症需要减少剂量，80%的患者接受G-CSF支持，1个事件导致研究中止。32例（11%）患者出现4级血小板减少（23例为Binet C），2例（2%）患者出现4级贫血（均为Binet C）。
胃肠道毒性主要是1/2级，60%的新事件在前3个月报告，11%在3个月以上报告。在接受1年以上治疗的患者中没有观察到晚期毒性信号。
每日400毫克VEN的安全性在3个研究中的CLL患者中是一致的，并且在这个较大的人群中，随着随访时间的延长，安全性仍然是可以接受的。没有观察到临床TLS，一个实验室TLS事件是可控的。大多数AE，包括细胞减少（最常见的3/4级AE），发生在使用VEN的头几个月，随着时间的推移，有紧急毒性反应的患者的AE发病率下降。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/4395/101682/Safety-Profile-of-Venetoclax-Monotherapy-in?searchresult=1
简体中文