Venetoclax(VEN)是一种每日一次的BCL2口服抑制剂，在复发或难治性(R/R)CLL患者中作为单药以及与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗和obinutuzumab（原GA-101，G）联合使用时，都表现出高反应率和可接受的毒性，大多数患者都出现了最小残留疾病（MRD）负反应。Ibrutinib（IBR），一种每天一次的布鲁顿酪氨酸激酶口服抑制剂，同样在大多数接受治疗的患者中诱发缓解，但即使在长期用药后，完全反应（CR）也不常见。早期的遗传学研究表明，BCL2的过度表达能将BTK缺陷的XID小鼠B细胞从自发凋亡中解救出来，因此我们假设联合治疗能更有效地达到深度反应终点。我们报告了G、IBR和VEN的单机构1b/2期研究结果，以描述该组合的安全性和初步疗效。
符合条件的CLL患者在之前的治疗后复发或难治，需要治疗。入选患者的ECOG≤1，末梢器官功能保持良好，包括肌酐清除率≥50 mL/min/m2。患有慢性病毒性肝炎感染、未受控制的自身免疫性细胞减少症、活动性里氏转化、已知半胱氨酸-481 BTK突变或在使用半胱氨酸-481结合型BTK抑制剂治疗期间临床疾病进展的患者被排除在外。G、IBR和VEN在14个28天周期中的前3个周期依次开始，详见表。为了确定VEN与OBIN和IBR联合使用的安全性，VEN的剂量按3×3队列（100、200、400毫克）升级到最大计划剂量为每天400毫克。剂量限制性毒性（DLT）在第三个周期被定义。根据美国的处方信息，对VEN的剂量提升进行风险评估。不良事件采用CTCAE v4.03进行评估和分级。根据IWCLL 2008标准进行反应评估，包括骨髓活检与骨髓和外周血（PB）的四色免疫分型的MRD，在第8和第14周期后进行。
12名R/R患者已在试验的1b期中接受治疗。中位年龄为57岁（范围：42-70），先前治疗的中位数为1（范围：1-7）。基线遗传风险特征包括11例（92%）未突变的IGHV，1例（8%）del（17p），8例（67%）del（11q），以及5例（42%）患者的复杂异常核型。在进入研究时，1名（8%）患者的肿瘤溶解（TLS）风险较低，7名（58%）患者为中等，4名（33%）患者为高。一般来说，观察到的联合用药的毒性与单药的报告一致。在任何VEN的剂量水平上都没有观察到DLTs，从而确定VEN每天400毫克与标准剂量的G和IBR联合使用是安全的。最常见的≥3级不良事件（不管是什么原因）是中性粒细胞减少（50%），淋巴细胞减少（33%），高血压（25%），和疲劳（17%）。半数以上患者发生的1/2级不良事件包括瘀伤（均为1级，83%）、输液相关反应（75%）、高血压（67%）、头痛（67%）、高尿酸血症（均为1级，75%）、低钙血症（75%）和腹泻（均为1级，67%）、AST和/或ALT升高（58%）和皮疹（50%）。没有观察到任何临床或实验室TLS的病例。所有患者仍在接受治疗，6名患者在完成8个周期的治疗后已达到反应评估。所有6名患者都达到了客观反应。5例PR，包括1例MRD阴性的PB（VEN100）和1例MRD阴性的PB和骨髓（VEN100），1例CR，MRD阴性的PB和骨髓（VEN200）。
G、IBR和VEN可以以治疗CLL的标准剂量安全地联合应用。没有观察到DLTs，确定VEN 400 mg为与G和IBR联合使用的2期推荐剂量。不良事件是可以控制的，并且与单药2期研究中的报告基本一致。客观反应，包括MRD阴性反应，已经在第一剂量组的所有R/R患者中观察到。继续招募R/R（n=25）和TN（n=25）患者的平行2期队列。将介绍最新的1b期毒性和反应数据。
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