Ibrutinib (Ibr), idelalisib (Ide), andvenetoclax (Ven), 现在都被批准用于治疗美国的CLL患者。然而，由于缺乏头对头的比较试验，对这些疗法的最佳顺序和第一种选定药物失败后的最佳选择指导有限。为了解决目前文献中的这些空白，9个大型美国癌症中心和Connect CLL注册中心合作，收集了683名接受激酶抑制剂（KI）治疗的CLL患者的经验，重点是最佳顺序和失败模式。
我们对接受基于Ibr、Ide或Ven治疗的CLL患者进行了多中心、回顾性分析。我们研究了人口统计学、停药率、停药原因、总反应率（ORR）、生存率和激酶抑制剂（KI）后挽救策略。主要终点是无进展生存期（PFS）（从KI治疗到病情进展、死亡或最后一次随访的时间），由Kaplan Meier（KM）法确定。使用对数排名（LR）检验和COX回归分析进行比较。
共有683名接受KI治疗的患者（Ibr=621/Ide=62）被确认（表1）。基于Ibr和Ide的组别中，基线特征相似。Ibr作为第一个KI的ORR为69%[完全反应（CR）11%，部分反应（PR）45%，PR-L 13%]，Ide为81%（CR 5%，PR 71%，PR-L 5%）。从第一个KI开始的中位随访时间为17个月（范围1-60），从第一个KI开始的整个队列的中位PFS和OS分别为35个月（216次）和未达到（107次）。有趣的是，在所有情况下，以Ibr（与Ide）为首要KI治疗的患者的PFS明显更好；一线（HR 2.8，CI 1.3-6.3 p=.01）、复发-难治（HR 2. 8，CI 1.9-4.1 p<.001），临床试验（HR 3.3，CI 1.8-5.9 p<.001），商业使用（HR 2.5，CI 1.5-4.0 p<.001），del17p（HR 2.0，CI 1.2-3.4 p=.008），或复杂核型（HR 2.5，CI 1.2-5.2 p=.02）。此外，在初始KI失败时，使用备用KI或Ven与切酶免疫疗法（CIT）组合相比，有更好的PFS。当使用备用KI治疗时（Ibr后加Ide或Ide后加Ibr），因毒性而不能耐受KI治疗的患者与因CLL进展而停止KI治疗的患者相比，有更高的PFS（P=0.03，LR检验）。此外，Ibr失败的患者如果使用Ven（ORR 79%）与Ide（ORR 46%）相比，PFS略好（HR .6，CI.3-1.0 p=.06）。
在迄今为止发表的最大规模的CLL新药经验中，Ibr作为首选KI，在所有情况下似乎都优于Ide。此外，在KI失败的情况下，替代KI或Ven疗法似乎优于CIT组合。在对先前的KI不耐受的情况下，备用KI似乎特别有效。在Ibr失败时使用Ven可能优于使用Ide。这些数据为新型药物的排序提供了指导，并支持进行直接比较CLL新型药物和排序策略的试验的必要性。
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