Duvelisib（DUV）是一种口服的PI3K-δ/γ抑制剂，venetoclax（VEN）是一种口服的BCL-2抑制剂，都被批准用于复发/难治性（R/R）CLL。我们以前发现，PI3K-δ抑制使CLL细胞对体外BCL-2抑制敏感。我们假设DUV加VEN会导致深度缓解，从而实现全口服、限时治疗。在此，我们首次报告了DUV加VEN对R/R CLL/SLL患者（pts）的I期研究。
这是一项由研究者发起的I期试验，主要终点是：DLTs、MTD和VEN。在R/R CLL/SLL患者中，VEN加DUV的DLTs、MTD和RP2D。次要终点。PK，初步疗效。患者按图1进行治疗，DUV 25mg BID治疗7天。在第8天，继续使用DUV，并开始使用VEN，剂量为10mg QD，每周增加到20/50/100（剂量级别1）、200mg（剂量级别2）和400mg（剂量级别3）。最后3名患者以20毫克开始服用VEN。采用3+3设计，DLT观察期为第一周期。资格标准：既往治疗≥1次，按2008年iwCLL标准需要治疗，ECOG PS≤2，血液学和器官功能充足，既往没有VEN或DUV。CTCAE v5和2008 iwCLL被用来评估毒性和疗效。PK测试在每次VEN剂量升级时和第2周期前进行。外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD是通过8色血流评估的，灵敏度为10-4。
截至2019年7月12日，有12名患者可以评估。中位年龄69岁（范围50至78）。Del(17p)：3/12（25%），del(11q)：1/12（8%），未突变的IGHV：12/12（100%），NOTCH1突变：7/12（58%）和TP53：5/12（42%）患者。先前治疗的中位数。3次（范围1-6），包括2例同种移植后复发的患者。10例患者之前接受过BTKi治疗，其中3例在治疗中出现进展。没有观察到DLTs，VEN联合DUV的RP2D为400mg的批准剂量。大多数患者有基线细胞减少症，中位ANC为3（范围1.19-7.78），Hgb为7（范围7.6-13.5），PLT为43（范围21-221）。血液毒性很常见，包括：中性粒细胞减少（100%，83% ≥ gr3），贫血（100%，33% ≥ gr3），和血小板减少（75%，8% ≥ gr3）。9名患者需要G-CSF支持。所有等级的非血红素中毒的患者都超过25%。疲劳（92%，所有等级1/2），高血糖（100%，25%等级1，58%等级2，17%等级3），低钙血症（100%，50%≥等级3），低磷血症（67%，25%≥等级3），铝磷酸盐升高（58%，所有等级1/2）。AST升高（58%，所有等级1/2），低钾血症（50%，17%≥等级3），低镁血症（50%，所有等级1/2），皮疹（50%，8%≥等级3），腹泻（42%，8%≥等级3），和低钠血症（42%，8%≥等级3）。SAEs：3级淀粉酶/脂肪酶，和3级发热性中性粒细胞减少症（各n=1）。根据Cairo-Bishop标准，没有观察到实验室或临床肿瘤溶解综合征（TLS）。一名中度TLS风险的患者在20毫克开始使用VEN时，LDH升高，促使其短暂停用VEN；第二名中度TLS风险的患者早期K值上升，对干预措施反应迅速，后来LDH升高，促使其短暂停用VEN。五名患者因无症状的淀粉酶和/或脂肪酶升高（n=4）、皮疹（n=2）、支气管炎（n=1）或腹泻（n=1）而需要暂停DUV。4名患者需要使用类固醇进行毒性处理。PK分析表明，在DUV存在的情况下，VEN暴露量随着剂量的增加而增加。在接受25毫克DUV BID后，200毫克和400毫克VEN的4小时VEN血浆浓度分别为1,803±819纳克/毫升和2,363±1134纳克/毫升。这些VEN的浓度与文献中的数值相似，表明没有明显的药物/药物相互作用。
在数据截止时，治疗周期的中位数为6（范围为1-9），前9名患者可评估反应（6名患者有2次反应评估）。9名患者中有8名获得了反应，其中3名CRs，5名PRs。2名患者在PB和BM中检测不到MRD（uMRD）（包括1名CR患者和1名有最小结节的SD患者）。1名患者只有PB-uMRD。3名患者已经停药（1名选择转为同种异体移植，2名PD（包括1名伊布替尼进展者出现里氏综合症（RS））。
在R/R CLL/SLL患者中，DUV加VEN是可行的，没有观察到DLTs，RP2D为VEN 400 mg，DUV 25 mg BID。虽然观察到较高的中性粒细胞减少率，但感染并不常见。这种为期1年的全口服方案的早期疗效数据是有希望的，尽管随访时间短，但已经观察到CR和uMRD。最新的结果将在会议上公布，第二阶段的试验将进一步评估疗效，其中包括一个RS的队列。
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