低甲基化药物（HMAs），阿扎胞苷（Aza）或地西他滨，是不适合立即进行异基因造血干细胞移植（HSCT）的高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的标准治疗方法。然而，只有17%接受Aza的病人得到完全缓解，而且只有一半的病人在2年后还活着。
Venetoclax（Ven）是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，在HR-MDS的临床前研究和AML的临床研究中被证明与HMAs有协同作用，这表明Ven+Aza的组合可能是HR-MDS治疗的一种很好的方法。这项正在进行的开放标签的1b期剂量递增研究正在评估Ven+Aza治疗无效的HR-MDS的安全性和初步疗效。
该研究（NCT02942290）最初包括一个3臂随机队列。该队列的数据包括10例接受Ven（400毫克或800毫克，28天）+Aza治疗的患者和2例单独接受Aza治疗的患者。在两名患者死亡后（Ven 400 mg=1/5和Ven 800 mg=1/5），该研究被修改为剂量递增和安全扩展设计，以确定Ven+Aza的推荐2期剂量（RP2D）。主要纳入标准是年龄≥18岁，以前没有治疗MDS的经验，IPSS评分≥1.5，骨髓白细胞<20%，ECOG评分≤2，并排除了患有慢性粒细胞白血病的患者和适合接受强化化疗或异基因造血干细胞移植的患者。在剂量升级部分，在每个28天周期的前14天，以每天100毫克到每天400毫克的剂量口服维恩，加入队列。病人从100%的规定Ven剂量开始，没有个人内部的升级。Aza在每个28天周期的第1-7天以标准剂量（75mg/m2，皮下或静脉注射）给药。主要研究目标是评估安全性和确定Ven+Aza的RPTD计划。主要次要疗效结果包括客观反应率（ORR[完全缓解（CR）+骨髓完全缓解（MCR）+部分缓解]）、无进展生存期（PFS）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
截至2019年4月9日，已有59名患者接受了治疗，剂量升级已经完成。其中包括初始随机队列中的12名患者。剂量递增队列包括25名患者（Ven 100 mg=8，Ven 200 mg=9，Ven 400 mg=8），安全扩展包括22名患者。所有59名患者的结果[75%为男性，中位年龄71岁（范围26-85岁）]。基线时，15名（25%）患者的IPSS总分是1.5分，29名（49%）是2分，8名（14%）是2.5分，6名（10%）是3.0分，1名（2%）患者是3.5分。11名（19%）患者的基线细胞遗传风险中等，24名（41%）患者的基线细胞遗传风险差。
在接受治疗的患者中，最常见的治疗突发不良事件（TEAE）是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少（表）。常见的胃肠道症状是便秘、恶心、腹泻和呕吐。感染主要是发热性中性粒细胞减少症。主要的3级或4级AE包括中性粒细胞减少（61%），血小板减少（39%），白细胞减少（31%），和贫血（20%）。主要的SAE是发热性中性粒细胞减少症（31%）。有10人死亡，其中4人死于感染（肺炎-2，中性粒细胞败血症-1和败血症休克-1）。其他死亡原因是多器官功能衰竭（n=1），呼吸衰竭（n=1），疾病进展（n=3），以及不明原因的死亡（n=1）。20名患者中止了研究，包括10名接受移植的患者。
在57名可评估反应的患者中，18名患者有ORR（CR），22名患者有MCR，11名患者病情稳定（SD）。2名患者出现了疾病进展。ORR的中位TTR为1.0个月（范围0.7-3.5个月）。在这一数据削减时，中位数的后续时间为4.3个月（范围为3.3-6.5个月）。中位数DOR、PFS和OS均未达到。由于随访时间短，12个月的ORR估计为74%（95%CI：34%，92%），PFS为59%（95%CI：31%，79%）。18个月的OS估计为74%（95%CI：50%，87%）。在56名符合血液学改善（HI）的患者中，28名（50%）患者达到了HI-红细胞、HI-血小板或HI-中性粒细胞。
Ven+Aza的联合治疗在HR-MDS患者中表现出可耐受的安全性和可喜的疗效。在这个HR-MDS人群中，没有剂量限制性毒性的Ven的最大耐受剂量被确定为400mg。
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