venetoclax和azacytidine的联合治疗在新诊断的AML患者中产生了高达80%的反应。这种反应是快速的，最佳反应的中位时间为2.1个月，表明这种联合治疗有独特的作用机制。然而，该药物组合的作用机制还没有被完全理解。我们发现venetoclax直接增加了T细胞的抗白血病效应功能，而azacytidine则通过诱导白血病细胞的病毒模拟反应使AML细胞对T细胞更易受影响。
在这项研究中，DNTs被用来作为白血病特异性T细胞的替代物。尽管DNTs具有与Tconv细胞相似的效应功能，如穿孔蛋白酶介导的细胞毒性和激活后释放IFN-γ和TNF-α，但这些细胞没有异体反应。因此，它们提供了一个很好的模型来研究venetoclax和azacytidine对T细胞功能的影响。然而，我们认识到，将DNTs的研究结果推断到Tconv细胞应谨慎行事。由于DNTs可以在体外扩增，并已被安全地用于复发和难治性AML患者，因此可能有机会将DNT疗法与venetoclax和azacytidine相结合，以进一步增强其抗白血病活性。
DNTs部分通过NKG2D和DNAM-110选择性地针对AML，并与常规化疗协同，诱导NKG2D和DNAM-1配体在AML上表达。鉴于NKG2D和DNAM-1参与了各种效应免疫细胞亚群的功能，我们的结果表明，venetoclax也可能增强其他T细胞或自然杀伤细胞治疗产品的抗白血病活性。
Venetoclax增加了T细胞中ROS的生成，导致效应器活性增加。虽然高水平的ROS可能是有毒的，但中等水平的ROS在T细胞的激活和分化中起着信号信使的作用。我们还表明，从接受venetoclax治疗的病人身上分离出来的T细胞的ROS水平也有所增加。ROS增强了活化T细胞核因子的定位，以增加与T细胞活化有关的基因的表达，因此有可能将ROS的增加与T细胞活性的增强联系起来。
朝着氧化磷酸化的代谢重编程是ROS产生的一个常见来源。然而，venetoclax并没有改变T细胞中氧消耗、糖酵解、呼吸链复合蛋白水平或抗氧化剂水平的基本水平。相反，venetoclax破坏了呼吸链超级复合物的形成。呼吸链超级复合物的功能尚不完全清楚，但以前的研究报道，这些复合物有多种作用，包括确保有效的氧化磷酸化和防止ROS的形成。最近，我们表明，抑制呼吸链超级复合物的形成会降低AML细胞的氧化磷酸化，而不增加ROS的产生。我们目前的结果表明，呼吸链超级复合物在不同的细胞或组织中有不同的功能。未来的研究需要了解Bcl-2如何控制呼吸链超级复合物的形成，但venetoclax的作用表明，T细胞中超级复合物的形成可能取决于线粒体内膜的结构完整性。
氮杂环丁诱导肿瘤中的病毒模拟，使其更具免疫原性。尽管常规使用氮杂环丁治疗AML，但氮杂环丁对AML中病毒模拟反应的影响还没有报道。在这里，我们表明阿扎胞苷通过诱导病毒模拟反应，为AML细胞被T细胞杀死做准备。氮杂环丁提高了细胞质dsDNA/双链RNA的水平，并激活了STING-cGAS途径以诱导I型IFN反应，类似于对病毒感染的反应。由于I型IFN的多种功能，病毒模仿反应如何使AML更容易受到T细胞的影响仍有待阐明。
虽然venetoclax和azacytidine的组合对新诊断的AML患者非常有效，但对复发和难治的患者效果较差。此外，有报道称，在对化疗无反应的患者中，T细胞耗竭增加。因此，化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍可能解释了为什么这些患者对venetoclax和azacytidine的反应较差。尽管我们的数据为venetoclax和azacytidine提供了一种新的、令人感兴趣的作用机制，但我们认识到我们的研究存在局限性，包括研究的病人样本数量有限，以及大多数实验是在体外或体内进行的。在未来的研究中，对大量对venetoclax和azacytidine治疗有反应和无反应的患者的T细胞进行特征分析，可能有助于确定生物标志物，可用于对那些最可能对这种疗法有反应和最不可能有反应的患者进行分层。
总之，我们的数据突出了venetoclax在促进T细胞效应功能方面的一种新的免疫介导的作用机制。这些数据阐明了如何利用venetoclax提高T细胞疗法的抗白血病活性，并为解释venetoclax和阿扎胞苷组合的抗白血病活性提供了新见解。
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