在一项针对小鼠的新研究中，约翰霍普金斯医学研究人员报告说，使用 MRI 扫描来测量大脑中的血容量可以作为一种非侵入性方式来跟踪早期亨廷顿病的基因编辑疗法的进展，亨廷顿病是一种攻击神经退行性疾病的疾病脑细胞。研究人员表示，通过使用这种类型的基因疗法识别和治疗已知会导致亨廷顿病的突变，在患者开始出现症状之前，它可能会减缓疾病的进展。
该研究的结果于 5 月 27 日发表在《大脑》杂志上。
“这项研究令人兴奋的是，有机会确定一种可靠的生物标志物，可以在患者开始出现症状之前追踪基因疗法的潜在成功，”转化神经生物学实验室主任、医学博士、医学博士、医学博士段文振说。约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学专业。“这样的生物标志物可以促进新疗法的开发，并帮助我们确定开始它们的最佳时间。”
亨廷顿病是一种罕见的遗传病，由人类 4 号染色体上的单个缺陷基因（称为“亨廷顿”）引起。该基因从父母传给孩子——如果父母一方有突变，每个孩子都有 50% 的机会遗传它。亨廷顿病无法治愈，并可能导致情绪障碍、智力丧失和不受控制的运动。由于基因检测，人们可以在症状出现之前很久就知道他们是否患有这种疾病，这通常发生在 40 多岁或 50 多岁。
在这项研究中，段和她的团队合作与肯尼迪克里格研究所在马里兰州巴尔的摩市，谁开发了一种新方法，能够更精确地测量同事血量在大脑利用先进的功能性核磁共振成像扫描。通过扫描，他们可以映射的轨迹血流量小血管称为小鼠的设计，以携带反映亨廷顿氏病的早期阶段在人类亨廷顿的人类基因突变的大脑动脉。
Duan 指出，亨廷顿舞蹈症患者的大脑中有许多已知的代谢变化，这些变化会在疾病的早期阶段引发脑血容量反应。血容量是脑细胞供氧的关键标志，而脑细胞又为神经元功能提供能量。但是对于亨廷顿病，大脑的小动脉血容量急剧减少，随着疾病的进展，这使得神经元由于缺氧而恶化。
在一系列实验中，研究人员使用一种称为 CRISPR 的基因编辑技术抑制了小鼠亨廷顿基因的突变，CRISPR 是一种编辑基因组的工具，可以通过改变 DNA 序列来修改基因功能。然后，他们使用 MRI 扫描技术和其他测试来跟踪具有亨廷顿基因突变的小鼠（他们编辑出有缺陷的基因序列）和对照组小鼠（其中有缺陷的基因未经编辑）随时间推移的大脑功能。
实验评估了亨廷顿病突变小鼠在 3、6 和 9 个月大时（分别是症状前阶段、症状开始阶段和症状后阶段）的小动脉血容量轨迹异常。研究人员研究了抑制神经元中突变的亨廷顿基因是否可以使症状前阶段改变的小动脉血容量正常化，以及亨廷顿基因在症状前阶段的表达减少是否可以延迟甚至阻止症状的发展。
“总的来说，我们的数据表明，脑小动脉血容量测量可能是一种很有前途的非侵入性生物标志物，用于在尚未表现出疾病症状的亨廷顿舞蹈症患者中测试新疗法，”段说。“在这个早期阶段引入治疗可能会带来长期的好处。”
当研究人员绘制脑血容量轨迹图并对 3 个月大的小鼠进行各种大脑和运动测试，并将测试与对照组的测试进行比较时，除了脑血容量外，他们没有观察到显着差异。然而，带有亨廷顿基因的小鼠的亨廷顿病症状在 6 个月大时开始，并在 9 个月大时逐渐恶化，这表明脑血容量的改变发生在运动症状和脑细胞萎缩之前——这种疾病的典型特征。
还发现脑血容量的变化与亨廷顿病患者开始出现症状之前观察到的相似，随着症状的开始和疾病随着时间的推移而下降。
研究人员还分析了具有突变亨廷顿基因的小鼠在 3 个月和 9 个月大时大脑中小动脉血管的结构，发现症状前阶段的血管节段数量没有差异。然而，他们观察到较小的血管具有增加的密度和减小的直径，这可能是补偿受损神经元脑功能的血管反应。研究人员得出结论，这可能表明，血管结构受损会导致小动脉血容量降低，并可能损害补偿症状阶段损失的能力。
考虑到亨廷顿舞蹈症的症状不仅取决于脑细胞损失，还取决于神经元如何恶化，研究人员着手确定在小鼠出现症状前阶段抑制亨廷顿基因是否可以延迟甚至阻止疾病进展。为此，研究人员在 2 个月大时将改变的亨廷顿基因引入小鼠的神经元，并在 3 个月大时评估了结果（此时不存在萎缩或运动缺陷）。
研究人员说，值得注意的是，具有改变的亨廷顿基因的小鼠的脑小动脉血容量是这表明小鼠症状前阶段脑血容量的变化最有可能是由于神经元活动或代谢的变化。
“我们的研究结果表明，在神经元开始退化和症状开始之前，小动脉脑血容量发生了显着变化，进一步支持了脑血管功能改变是亨廷顿病早期症状的观点，”段说。她解释说，这些变化也表明存在一个用于测试干预措施的症状前治疗窗口。她说，虽然没有动物模型能复制人类亨廷顿病的所有症状，但这项研究提供了一种替代系统来研究症状前阶段的功能变化。
在人类临床试验中进一步验证这些发现将有助于在亨廷顿病患者开始出现症状之前开发有效的治疗干预措施。“目标是延迟甚至完全预防亨廷顿舞蹈症的表现，”段说。
与段一起为这项工作做出贡献的其他研究人员还有来自约翰霍普金斯大学的刘洪帅、张创创、金进、程连、吴倩、魏志良、刘培英和克里斯托弗·罗斯，以及徐家迪、苗新元、卢汉章、彼得肯尼迪克里格研究所和约翰霍普金斯大学的 van Zijl 和 Jun Hua。
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