多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞来源的恶性血液病癌症。然而，有/无t(11;14)的MM存在着巨大的治疗venetoclax反应差距。
为了探索MM患者的临床和遗传特征，我们根据t(11;14)易位状态将患者分为两组。本次分析共纳入110例患者，其中28例有t(11;14)易位，其中24例为MM患者，4例为烟熏骨髓瘤（SMM）患者。与那些t(11;14)对应的患者相比，没有t(11;14)的患者有更高的早期/后期复发比例、双倍/三倍命中风险、更高的突变数以及更多的超核型和其他染色体改变。Circos图分析表明，除了IGH缺失、13q缺失、t(6;14)和t(4;14)之外，t(11;14)与大多数细胞遗传学改变之间存在相关性。具体来说，t(11;14)和Cyclin D之间的紧密联系也与其他报告一致。利用曲线下面积（AUC）的归一化数据，我们进一步分析了有/无t(11;14)患者的药物敏感性，在76种药物中，有6种被确定为有明显差异。与非t(11;14)患者相比，t(11;14)患者对venetoclax明显更敏感，因为较低的AUC表明。然而，两组之间没有发现其他潜在骨髓瘤药物的AUC有显著差异。
为了确定与venetoclax敏感性相关的关键基因，我们筛选出差异表达基因（DEGs），并如前所述应用加权基因共表达网络分析。我们将临床表型与重要模块相结合，根据基因模块成员数>0.5和基因重要性>0.3的阈值，筛选出关键基因。确定了五个模块，其中棕色和黄色模块与AUC表现出明显的负相关，相关度分别为-0.4和-0.31（P=0.01和0.07）。此外，我们详细分析了这两个模块，最终筛选出29个与venetoclax敏感性相关的关键基因，这些基因在Metascape对免疫效应过程途径的调控中被富集，表明这些患者的免疫功能失调。
为了确定受venetoclax影响的关键分子，我们分析了两组之间的DUGs，按AUC中位数值划分。在高AUC组（即对venetoclax的低敏感性）组中，总共有143个基因明显上调，38个基因下调。接下来，我们系统地分析了棕色模块、venetoclax的AUC和t（11；14）的DEGs。值得注意的是，只有NRG2被确认参与了所有这三个方面。NRG2呈现出对venetoclax的高敏感性，也被证实在非t(11;14)患者中表达得更多。
此外，我们可以观察到NRG2的表达随着骨髓瘤的进展而增加的趋势，尤其是在MM的疾病阶段（P=0.0245）与sMM相比表达明显更高。此外，与大多数血液学恶性肿瘤相比，NRG2在骨髓瘤中的表达相当高，而在急性髓细胞白血病中的表达极低，这可能与它对venetoclax的反应性更好相对应。NRG2在非t(11;14)MM细胞如NCIH929、U266B1和MM.1S中的表达远远高于KMS12。
BCL-2的表达是venetoclax敏感性的一个重要生物标志物。我们发现NRG2和BCL-2在非t(11;14)MM患者中有很强的正相关（R 2=0.5016，P<0.001），而在t(11;14)患者中没有相关性（R 2=0.08789，P=0.3034）。基于这些结果，我们想知道NRG2在非t（11；14）MM中的高表达是否与venetoclax的耐药性有关。为了验证我们的假设，我们通过慢病毒介导的shRNA感染在MM.1S细胞中敲除了NRG2。用嘌呤霉素或BFP筛选出有效的细胞，并通过qPCR检查敲除效率，如前所述。我们发现，在转染NRG2 shRNA的MM.1S细胞中，venetoclax的IC50远低于转染scramble shRNA的细胞，这表明在非t（11;14）MM中，NRG2敲除后对venetoclax的敏感性增加。
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