慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在接受B细胞受体（BCR）信号拮抗剂（包括依鲁替尼（IBR）或依地利西布（IDE））治疗后复发或难治，其总体疗效最近受到重视，似乎相当差。迄今为止，没有任何2期研究报告在这一人群中的疗效。Venetoclax是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，其作用机制与BCR无关，对重度预处理的复发或难治性CLL患者有很大的活性。我们报告了一项正在进行的2期开放标签研究的初步结果，该研究评估了venetoclax单药治疗IBR或IDE后复发或难治的CLL患者（NCT02141282）。
IBR（Arm A）或IDE（Arm B）治疗后复发或难治的CLL患者接受venetoclax单药治疗，从20mg开始，每周分5个步骤增加到最终的每日剂量400mg。经PET CT筛查怀疑有里氏转化（RT）或经淋巴结活检证实的患者不符合条件。主要目标是评估venetoclax的疗效（研究者评估的总反应率，ORR）和安全性。使用iwCLL标准在第8、24周和此后每12周进行疾病和反应评估。不良事件（AEs）在整个研究过程中被监测。
截至2015年4月30日，有28名受试者参加了该研究。三名被筛选的患者因RT而不符合条件。铂金的人口统计资料按治疗组汇总在表中。22人在接受IBR治疗的中位时间为15.5个月（范围：1-56）后进入A组。在开始使用venetoclax之前，研究者报告的最佳反应是14个部分反应（PR），4个稳定疾病（SD）和3个进展性疾病（PD）；1名患者的最佳反应不详。6人在接受IDE治疗的中位时间为9.7个月（范围：1-34）后进入B组。在开始使用venetoclax之前，研究者报告的最佳反应是1个完全反应（CR），3个PR和2个SD。
最后一次随访时，A组使用venetoclax的中位时间为2.4个月（范围：0.1-7），B组为1.7个月（范围：1.2-4.5）。A组有4名患者停止使用venetoclax（因呼吸衰竭、多器官衰竭、RT的PD、不明原因的死亡各1名），B组有1名患者（首次评估前PD）。A组的15名患者和B组的3名患者接受了第8周的反应评估。在A组中，8/15（53%）取得了PR，6/15（40%）有SD，1/15是不可估量的。在B组中，2/4的患者在第一次评估前达到了PR，1/4有SD，1/4有PD。患有SD的病人有持续疾病减少的证据，通过循环淋巴细胞和淋巴结的减少来衡量。截至截止日期，23名患者仍在接受venetoclax治疗。
与之前的venetoclax单药治疗研究相比，两个治疗组都没有观察到venetoclax的新安全信号。总体人群中超过25%的治疗突发AE（所有等级）是中性粒细胞减少（57%）、贫血（35%）、腹泻（32%）和恶心（32%）。整体人群中大于10%的治疗突发3/4级AE是中性粒细胞减少（43%；3/12的中性粒细胞减少患者出现发热性中性粒细胞减少）、贫血（29%）、血小板减少（18%）、低磷血症、缺氧、白细胞减少和肺炎（各11%）。总共有≥2名患者的严重AE是发热性中性粒细胞减少症、血钾升高、多器官功能衰竭和肺炎（各7%）。在进入研究之前，A组的7/22（32%）接受了G-CSF支持。一名疾病负担较重的患者在第4周出现实验室TLS，在升级到每天200毫克的venetoclax剂量时，高尿酸血症和高磷酸盐明显。电解质在剂量中断和干预后恢复到正常水平。没有患者出现临床TLS；实验室变化没有临床意义。
在这组经BCR靶向药物治疗后复发或难治的侵袭性疾病患者中，venetoclax单药治疗在8周的评估中显示出早期活性，这发生在达到每日400mg目标剂量的3周内。大多数可评估的患者都达到了PR或SD。Venetoclax单药治疗表现出可耐受的安全性，没有出现临床TLS的事件。这是第一个在相对统一的先前接受BCR激酶抑制剂治疗的患者群体中显示出活性的2期研究；数据表明，Venetoclax对这些患者具有活性。截至数据截稿时，两个研究组的招募工作仍在进行。
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