Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，通常在包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）在内的血液系统恶性肿瘤中过度表达。Venetoclax（VEN）是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，在复发或难治性（R/R）NHL患者中已显示出单药活性。NHL异种移植模型的数据表明，VEN能增强苯达莫司汀（B）和利妥昔单抗（R）的疗效。
这项正在进行的1期、开放标签、剂量递增研究具有安全扩展部分，评估VEN与BR联合治疗R/R NHL患者（NCT01594229）。ECOG PS≤1的患者（≥18岁）接受口服VEN（50-800毫克）治疗，每个28天周期连续3、7或28天。难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在最后计划的化疗过程中或完成后2个月内出现进展，则被排除。剂量升级遵循3+3设计。BR方案用药6个周期。B（90毫克/平方米；2天/周期）和R（375毫克/平方米；1天/周期）。完成VEN+BR治疗的患者，在没有疾病进展或毒性的情况下，可以在最后一名受试者入组之日起继续VEN单药治疗长达2年。主要目标是评估安全性、药代动力学（PK）情况，并确定VEN与BR联合治疗的最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量。次要目标包括初步疗效评估。剂量限制性毒性（DLTs）在第1周期进行评估。疾病反应在第3、5、7、11、14、17、23周期的第1天进行评估，此后每6个周期评估一次。
截至2015年6月17日，47名患者（64%为男性；中位年龄63岁）已被纳入10个升级队列中。27名患者（57%）被诊断为滤泡性淋巴瘤，15名（32%）为DLBCL，5名（11%）为边缘区淋巴瘤。患者之前的治疗中位数为3次（范围：1-8）。所有患者之前都有R或R-组合治疗，其中44人（94%）有R型化疗。11名患者（23%）之前有B或BR治疗。研究的中位时间为128天（范围：3-1066）。截至2015年6月，25名患者（53%）处于活跃状态，22名（47%）中止研究（13名疾病进展，4名不良事件[AEs；表1]，3名同意撤销，1名不遵守规定，1名按方案完成BR方案）。在完成6个周期联合治疗的17名患者中，有14人继续进行单药治疗，11名活动患者未达到6个周期。在研究的联合治疗部分（≤6个周期）最常见的AE（≥25%）是恶心（51%）、血小板减少（45%）、中性粒细胞减少（40%）、便秘（36%）、贫血（34%）、腹泻（30%）、疲劳（30%）、高血糖（30%）、淋巴细胞计数减少（28%）和低钾血症（28%）。联合治疗期间最常见的3/4级AE（≥10%）是中性粒细胞减少（32%）、淋巴细胞计数减少（26%）、血小板减少（21%）、贫血（15%）和白细胞减少（13%）。最常见的严重AE是发热性中性粒细胞减少症（9%）。发生了3例死亡；没有一个是与药物相关的AE。4名患者在第1周期经历了DLT（表1）。在队列5（200mg；28/28d）出现2例DLT（发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症）后，提交了一份方案修正案，以强烈鼓励在VEN给药期间预防粒细胞集落刺激因子，特别是在重度预处理的患者中，并在已知BR毒性的背景下完善DLT定义。继续升级，只观察到2个DLT。史蒂文斯-约翰逊综合征（400 mg 28/28d；主要是别嘌呤醇引起的合理可能性；患者停药）和血小板减少症（600 mg 28/28d）。共用BR对VEN的PK没有明显影响。共有38名患者可被评估为疾病反应。总体而言，29名患者有客观反应。10例完全反应，19例部分反应，4例患者病情稳定。各个剂量组都观察到客观反应。表1显示了NHL组织学亚组的反应。目前正在进行第11组（1200mg 28/28d）的招募工作。
VEN和BR的联合治疗表现出可耐受的安全性。在这个重度预处理的人群中，各剂量组都观察到了反应。MTD尚未达到，剂量升级正在进行。
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