Venetoclax是一种口服的小分子BCL-2抑制剂，能够恢复易感癌症的细胞凋亡。它在美国被批准用于治疗17p缺失的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL），在欧洲被批准用于不适合使用B细胞受体抑制剂（BCRi）治疗的患者。它也正在被评估用于更广泛的CLL人群和其他血液学恶性肿瘤。这些疾病主要困扰着老年患者，其中许多人因高胆固醇而使用他汀类药物治疗。除了降低胆固醇的作用外，他汀类药物还显示出诱导各种癌细胞系凋亡的潜力，并有证据表明与BCL-2的抑制作用相结合会产生协同效应。在此背景下，我们对CLL和多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验进行了事后分析，以确定他汀类药物是否有可能增强venetoclax的活性。
CLL受试者的数据来自3个单臂、开放标签的R/R疾病受试者的venetoclax单药治疗的1或2期试验的汇集。研究1（NCT01889186）专门招募了17p（del）CLL受试者；研究2（NCT01328626）是在CLL/SLL和NHL受试者中进行的首次人体剂量递增研究；研究3（NCT02141282）招募了曾接受过依鲁替尼或依德拉利西的CLL受试者。MM数据来自2个单臂、开放标签的1期研究，针对R/R疾病患者。研究4（NCT01794507）评估了venetoclax联合硼替佐米和地塞米松（VenVd）；研究5（NCT01794520）评估了venetoclax单药治疗（Ven）或venetoclax加地塞米松（Vendex）治疗。此前有报道称，venetoclax的单药活性几乎完全限于t(11;14)阳性MM；因此，对接受Ven或Vendex治疗的受试者的反应分析仅限于这一亚组。根据研究者的评估，分析了以下CLL终点：总缓解率（ORR）、复合完全缓解率（CR+CR与不完全骨髓恢复）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ORR和CR的比值通过Fisher精确检验进行比较。PFS和OS通过Kaplan-Meier方法进行分析。采用Cox比例危险模型（OS和PFS）和逻辑回归模型（ORR和CR）进行多变量分析，并实施逐步模型选择程序。对于MM研究，根据研究者对ORR、部分反应（PR）和非常好的部分反应（VGPR）或更好的评估来准备描述性统计。以前的暴露反应分析表明，CLL患者较高的venetoclax暴露与CR的可能性较大和PFS较长有关；因此，我们还利用研究2的稳态药代动力学取样，调查了他汀类药物增加venetoclax暴露的潜力。
在CLL研究中，22%的患者接受了他汀类药物；他汀类药物使用者多为男性（79% vs. 67%），年龄≥65岁（73% vs. 54%），并在美国入院（69% vs 46%）。虽然使用和不使用他汀类药物的CLL受试者有任何反应（ORR）的比例相似（76% vs 75%），但更多的他汀类药物使用者获得了CR，在综合分析中，累计CR率为26.7%，而15.2%。利于他汀类药物使用者的CR的未调整赔率（95%CI）为2.03（1.099，3.741；P=0.03），相应的多变量调整赔率为2.676（1.338，5.351；P<0.01）。PFS和OS结果与CR率一致，各自的多变量调整后的危险比为0.61（0.383，0.956；P=0.03）和0.50（0.247，1.007；P=0.05）。药代动力学分析显示，服用他汀类药物的患者与未服用的患者在venetoclax暴露方面没有差异。两组都没有意外的安全性观察。研究4中使用VenVd治疗的广大MM受试者和研究5中使用Ven或Vendex治疗的t(11;14)阳性MM受试者中也出现了他汀类药物治疗的反应改善趋势。
在CLL和MM临床试验的回顾性分析中，他汀类药物与venetoclax的反应增强有关。鉴于这些发现的事后性质和缺乏随机性，需要在前瞻性、随机的临床试验中进一步评估，以得出明确的结论。
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