最小残留疾病（MRD）是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一个新的临床终点。多项研究表明，血液和/或骨髓中每个白细胞的MRD低于万分之一（10-4）的CLL细胞与更长的无进展生存期（PFS）相对应。随着venetoclax联合利妥昔单抗的引入，复发或难治性（R/R）CLL的MRD阴性率（<10-4）可能很高（>50%）。然而，治疗患者以达到这种低水平的MRD的持续时间，以及一旦达到MRD阴性（<10-4），患者应该用venetoclax治疗的持续时间，还没有得到充分阐明。因此，本研究的目的是建立一个R/R CLL患者对venetoclax和利妥昔单抗治疗的MRD动力学的综合半力学模型，以评估此类治疗问题。
结合来自4个I期和II期临床研究的venetoclax单药治疗和利妥昔单抗（6周期）联合治疗R/R CLL的数据进行分析。构建了一个半机械的药代动力学-药效学（PK-PD）MRD综合模型，考虑了venetoclax PK、利妥昔单抗治疗、绝对淋巴细胞计数（ALC）以及血液和BM MRD数据。在验证了血液和BM中的MRD阴性率（<10-4）后，综合模型被用来评估venetoclax联合利妥昔单抗治疗6个周期的10-4阈值时达到MRD阴性的时间过程。此外，还比较了持续使用venetoclax治疗直至病情进展的MRD阴性率（<10-4）和使用规定的24个月venetoclax治疗的MRD阴性率。
共有402名R/R CLL患者，包括49名接受venetoclax和利妥昔单抗联合治疗的患者，被纳入数据集中。在接受venetoclax单药治疗和与利妥昔单抗联合治疗的患者中，模型预测的BM MRD阴性率（<10-4）都与观察结果很一致。对所有R/R CLL患者的venetoclax与利妥昔单抗联合治疗的模拟估计，在venetoclax治疗的6、12和24个月，BM MRD低于10-4的比率分别为48%（90%CI：[43-52%]）、60%（90%CI：[53-64%]）和63%（90%CI：[57-67%]）。据预测，超过12个月的持续venetoclax治疗会增加MRD反应，即使在治疗1年内达到10-4的MRD阴性，也能达到改善MRD的深度。与观察到的数据一致，模拟结果显示了治疗反应的多样性，许多患者被预测为快速反应，一些患者被预测为获得深度反应，然后复发，少数患者被预测为对联合疗法几乎没有反应。据预测，继续接受venetoclax治疗超过24个月，会产生最小的额外益处，MRD低于10-4的比率与停止治疗的比率相当。基于模拟的估计，持续venetoclax治疗48个月时的MRD阴性率（<10-4）为66%（95%CI：[63-70%]），而venetoclax治疗24个月时，估计MRD阴性率（<10-4）为64%（95%CI：[61-70%]）。随着不再接受venetoclax治疗的患者提供更多的MRD评估，这些对停止所有治疗后MRD持久性的估计可能会进一步完善。
R/R CLL患者MRD的综合半机械模型能够描述MRD对venetoclax单药治疗和与利妥昔单抗联合治疗的反应动力学。模拟结果表明，用venetoclax联合利妥昔单抗治疗2年以上的患者，即使在停用venetoclax多年后，也不太可能实现MRD阴性率的进一步降低（<10-4）。
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