复发或难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴细胞淋巴瘤患者对新治疗策略的需求尚未得到满足。Navitoclax（Nav）是一种BCL-2/BCL-XL/BCL-W抑制剂，在血液学恶性肿瘤中显示出良好的效果，但其使用受到血小板中BCL-XL抑制作用介导的长时间血小板减少的限制（J Clin Oncol.2012；30：488）。Venetoclax（Ven）是一种高选择性的BCL-2抑制剂，具有类似的抗肿瘤功效。在临床前模型中，将Nav加入Ven中显示出协同作用，并可能缓解Nav单药治疗所带来的剂量限制性血小板减少（Blood. 2016;128:1382）。我们报告了用Ven、Nav和化疗治疗的ALL患者的最新结果。
年龄≥4岁的R/R ALL患者被纳入这项1期、多中心、开放标签、剂量升级的研究（NCT03181126）。患者在第1天接受经体重调整后的200毫克Ven，此后每天接受400毫克的等效剂量。第3天起每天口服Nav，≥45公斤的患者最多三个剂量级别（25、50、100毫克），<45公斤的患者最多两个剂量级别（25、50毫克）。患者也可以从第9天开始接受化疗，由研究者决定，化疗包括聚丙稀酰胺酶（1250 IU/m2，第9天和22天静脉注射[IV]）、长春新碱（1.5 mg/m2，第9、15、22和29天静脉注射）和地塞米松（20 mg/m2/天，第9-13和22-26天口服）。在第8天和第36天，以及在临床需要时，通过流式细胞仪进行疾病评估。如果有临床症状，在评估疾病时进行最小残留疾病（MRD；MRD阴性的临界值<10-4）的评估。
截至2018年6月1日数据截止时，已有9名成年患者，体重≥45公斤（5名B细胞ALL患者和4名T细胞ALL患者）入组。到目前为止，所有接受治疗的患者都接受了400mg QD Ven和25mg QD Nav（剂量级别1）。7名患者在第9天开始化疗；患者A在第169天开始化疗，患者H在第10天开始化疗。严重的AE包括恶心、呕吐、发热性中性粒细胞减少症（各2例）、上腹痛、假性败血症、嗜睡、败血性休克、急性胰腺炎和肺栓塞（各1例）。在严重的AE中，只有发热性中性粒细胞减少症被认为可能与Ven + Nav有关。有4名患者的AE导致了剂量中断。没有发生剂量限制性毒性反应（DLTs）。截至数据截止时，2名患者已经死亡。患者B在第148天因疾病进展而死亡，患者E在第38天因与研究药物无关的猝死事件而死亡（事件与未穿戴LifeVest个人除颤器有关）。这9位患者的初步疗效见表3。所有9名患者在单独使用Ven + Nav治疗后的第8天进行了评估。1名患者为完全反应，骨髓不完全恢复（CRi），1名患者为部分反应（PR）；其余患者病情稳定（SD）。5名患者在第36天或之后进行了评估，包括4名完成了1个周期的化疗联合Ven + Nav的患者，1名仅接受了Ven + Nav的患者；3名患者取得了CR，1名患者分别取得了CRi和CRp作为最佳反应。患者A在未经化疗的情况下接受Ven+Nav治疗后第8天达到CRi，反应持续时间为5.1个月，然后出现进展性疾病，现在也在接受化疗。患者C在第36天实现了CR，在第38天停止了所有的治疗，并在3.5个月时保持持续的反应。总体而言，在这个重度预处理组中，有5名患者获得了完全反应（CR/CRi/CRp）。两名获得CR的患者没有检测到MRD。其余4名患者在数据截止时尚未达到第36天的评估；在这些患者中，1名患者有PR，3名患者有SD。
Ven+Nav联合化疗的耐受性良好，没有任何意外的副作用，到目前为止没有观察到DLTs。初步数据显示,Ven + Nav联合化疗对一些已接受多线治疗(包括先前的干细胞移植)的R/R ALL患者是有效的。报名、临床随访和相关的生物学研究正在进行中。
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