Venetoclax是一种高选择性的B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂，最近获得了美国FDA的加速批准，可与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合用于老年或不适合的急性骨髓性白血病（AML）患者。Venetoclax也被美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
基于Venetoclax的AML治疗在老年AML患者中显示出可耐受的安全性和良好的总反应率，特别是在高风险群体中，如75岁以上的患者、不良细胞遗传学和继发性AML。在基于venetoclax的AML治疗方法中，AML获得venetoclax的耐药性是治疗失败的主要原因。AML细胞的内在耐药性归因于MCL-1和/或BCL-XL水平的增加，这导致了在venetoclax治疗时从BCL-2中释放的促凋亡蛋白的封存。其他肿瘤对venetoclax获得性耐药的少数报告描述了BCL-2基因突变的获得，例如。CLL的G101V和滤泡性淋巴瘤的P104I。随着venetoclax在AML中的应用越来越多，预计会有更多关于获得性和内在耐药性的报告，这反过来也会影响venetoclax的未来应用。
为了研究获得性venetoclax耐药性的机制，我们用从1nM到100nM的venetoclax递增剂量处理MV4-11细胞，为期8周，创造了venetoclax耐药的MV4-11细胞。在以甲基纤维素为基础的培养基中培养细胞后，分离出抗性MV4-11克隆的菌落。详细研究了五个耐venetoclax的细胞克隆（MV4-11 ABT-199R 1至5）。MV4-11 ABT-199R克隆显示出比亲代MV4-11细胞对venetoclax的抗性高300-700倍。MV4-11 ABT-199R克隆还表现出对ABT-737（BCL-2和BCL-XL抑制剂）、S63845（MCL-1抑制剂）和S55746（BCL-2抑制剂）的共同抗性。西方印迹的蛋白质分析表明，抗性克隆和亲代MV4-11细胞之间的MCL-1水平没有差异。流式细胞仪分析表明，与亲代细胞相比，抗性克隆中BCL-XL的表达没有明显变化。实时PCR和Western blotting显示BAX表达的损失。我们随后对亲代MV4-11和一个抗性克隆进行了全基因组高密度Cytoscan阵列检测。这揭示了抗性克隆中的微缺失，包括BAX基因的启动子区域和前3个外显子。这些缺失通过进行基因组DNA PCR得到了进一步确认。然后在其他4个耐药的MV4-11克隆中进一步验证了这一点，显示出类似的BAX上游区域和BAX基因前三个外显子的基因组缺失。
综上所述，我们报告了一个AML细胞系中BAX基因组缺失导致venetoclax耐药的新机制。BAX是线粒体细胞凋亡的一个重要途径。由于BAX基因的缺失，BCL-2、BCL-XL和MCL-1的抑制剂在诱导细胞凋亡方面就变得无效了。需要探索诱导细胞凋亡的替代机制，以克服BAX基因缺失引起的抵抗。
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