复发或难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病（ALL）和淋巴细胞淋巴瘤（LLy）的新型治疗策略的需求仍然没有得到满足。Venetoclax (Ven)是一种高选择性的BCL-2抑制剂，在成人血液恶性肿瘤中具有良好的疗效。Navitoclax（Nav）是一种BCL-2/BCL-XL/BCL-W抑制剂，具有良好的效果，但长时间的血小板减少限制了其在较高剂量下的持续使用。在之前的一份报告中，32名ALL患者（pts）的Ven+Nav耐受性良好，没有意外的毒性，并具有良好的初步疗效。这里我们报告了36名ALL或LLy患者接受Ven+Nav和化疗的最新结果。
这项1期、多中心、开放标签、剂量升级的研究招募了年龄≥4岁的R/R ALL或LLy患者（NCT03181126）。受试者在第1天接受经体重调整后的200毫克Ven，此后每天接受400毫克的等效剂量。从第3天开始，根据贝叶斯最优间隔设计，体重≥45公斤的患者每天口服Nav，剂量为25、50或100毫克，体重20至<45公斤的患者则为25或50毫克。患者可以接受2个周期的天冬酰胺酶、长春新碱和地塞米松的化疗，以及由研究者决定的额外周期。流式细胞仪的疾病评估发生在第8天和第36天，并根据临床指示进行。如果临床需要，在评估疾病时进行最小残余疾病（MRD）评估（<10-4为检测不到的MRD分界线）。
结果。ALL，n=16）或LLy（n=2）的患者加入。中位年龄为29岁（范围，6-72岁），包括7名儿童患者（表），患者之前有4种治疗方法（范围，1-10），包括5名（14%）之前有干细胞移植（SCT），6名（17%）之前有CAR-T治疗。研究的中位时间是2.1个月（范围是1.3-8.3个月）。最常见的治疗突发不良事件（AE）是恶心（47%）、呕吐（42%）、腹泻（42%）、低钾血症（42%）、腹痛（36%）、发热性中性粒细胞减少（33%）、丙氨酸氨基转移酶增加（31%）和中性粒细胞减少（31%）。与Ven有关的唯一3/4级非血液学AE发生在1个以上的病人身上是呕吐（3[8%]）；只有与Nav有关的血液学事件发生在1个以上的病人身上。剂量限制性毒性包括缺血性肠道和计数恢复延迟（各1例，100毫克Nav，≥45公斤）；药物引起的肝炎（1例，50毫克Nav，≥45公斤）；计数恢复延迟（1例，25毫克，<45公斤）。三名患者出现了与疾病进展无关的致命AE，包括2例败血症和1例已知有潜在心律失常的患者的心脏停搏。另有4名患者在接受研究药物期间或停止研究药物后30天内死于疾病进展（缺血性肠道、败血症、呼吸衰竭和其他）。总人群的总反应率（ORR）为56%（20/36），最佳反应为完全反应（CR）/骨髓不完全恢复的CR（CRi）/血小板不完全恢复的CR（CRp），有18位患者（50%；表）。在儿童患者中，ORR为86%（6/7），5例患者的最佳反应为CR/CRi/CRp（71%）。在18名获得CR/CRi/CRp的患者中，有10名（56%）的MRD检测不到。25%的患者在获得良好反应后继续接受SCT或CAR-T治疗。venetoclax和navitoclax之间没有明显的药代动力学相互作用。通过BH3分析对线粒体引物的初步评估证实，pt ALL细胞显示出对BCL-XL和/或BCL-2的依赖。基因组分析正在进行中。
Ven+Nav联合化疗的耐受性良好，R/R ALL或LLy患者很少因AE而停药或减少剂量。Ven+Nav的初步疗效在这个严重预处理的患者群体中是有希望的，包括那些之前接受过SCT或CAR-T治疗的患者，CR/CRi/CRp的比率很高，10/18（56%）的MRD检测不到。其他相关的生物标志物分析正在进行中，并将予以公布。
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