尽管过去几十年来，急性髓细胞白血病的治疗取得了重大进展，但所有年轻的急性髓细胞白血病患者中有30-40%会复发，复发后实现长期无病生存仍然具有挑战性。在儿童和年轻的急性髓细胞白血病患者中，复发时的治愈性治疗包括强化诱导治疗以实现CR，然后用造血干细胞移植进行巩固。
历史上，挽救性治疗的初始反应率是有限的。最近，儿童肿瘤学组公布了CPX-351（脂质体阿糖胞苷：达诺鲁比星的协同比例）对首次复发的儿童AML患者的II期研究结果，显示其CR/CRp/CRi率高达81.3%。另外，我们展示了我们的首个儿科CPX-351一期试验的数据，显示在由多重复发和难治（R/R）AML患者组成的人群中，M1骨髓反应为48%。我们还获得了CPX-351治疗前、治疗中和治疗后（即：第0、1和5天）研究患者外周血细胞的单细胞RNA测序。初步数据显示，CPX-351对白血病细胞群内的p53靶点有不同程度的影响，在大多数细胞群中，调节细胞凋亡的基因（如：FAS、BAX）富集。这表明，在CPX-351治疗后，这些白血病细胞可能会被诱发凋亡。白血病中的抗凋亡信号是化疗抗性的一个既定机制。Venetoclax是一种口服的抗凋亡蛋白BCL-2的小分子抑制剂，BCL-2在白血病中经常过度表达。基于已发表的临床前数据和我们的CPX-351试验的单细胞RNA测序数据，我们开发了一项I期研究，研究CPX-351和Venetoclax联合治疗R/R急性白血病年轻患者。
V2试验是一项单一机构的I期试点研究（NCT03826992），旨在测试venetoclax与CPX-351联合治疗1-39岁的R/R急性白血病患者的安全性和耐受性。纳入的诊断基于临床前的敏感性，包括急性髓细胞白血病、MPAL或AUL的第一次或更大的复发，或ETP-ALL、MLL重排ALL或T-ALL的第二次或更大的复发。患者必须有可测量的疾病。排除标准包括CNS状态3，骨髓衰竭综合征，以及之前蒽环类药物和纵隔辐射暴露超过可接受的心脏毒性风险阈值。受试者接受一个单疗程的研究治疗，包括每天的venetoclax和CPX-351，剂量为FDA批准的成人剂量，在第1、3和5天，目标是CRMRD-以允许研究外造血干细胞移植。venetoclax的剂量探索阶段从400毫克（或等效剂量）的起始剂量开始，为期21天，并在3天后达到目标剂量。
剂量探索阶段按滚动6设计进行，需要4-12名患者来确定RP2D。如果发现可耐受的RP2D，将进入剂量扩展阶段。主要终点是确定RP2D和描述安全状况，包括血液学恢复时间。次要终点是在I期研究范围内估计CR/CRp/CRi+/MRD-，以及评估癌症治疗相关的心脏功能障碍（CTRCD）率。相关研究包括利用建模和模拟，结合有限采样和儿科机会性PK采样（POPS）策略，评估venetoclax与伴随的CPX-351的PK，以及探索BCL-2家族表达和儿科肿瘤遗传学与治疗反应之间的相关性。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/3830/424032/V2-Trial-A-Phase-I-Study-of-Venetoclax-Combined?searchresult=1
简体中文