Brodomain和末端外（BET）家族的蛋白质与乙酰化组蛋白尾部结合，导致致癌靶基因的调控。Mivebresib（ABBV-075；MIV）是一种泛BET抑制剂，在体外和急性骨髓性白血病（AML）的异种移植模型中已显示出抗肿瘤活性。这项1期、首次进入人体的2部分研究（NCT02391480）评估了MIV在各种单药治疗（MIV-mono）或与venetoclax（MIV-VEN）联合用药时的安全性和药代动力学（PK）。在此，我们报告了与复发/难治性AML患者的生物活性相关的PK和药物动力学（PD）数据。
对从多个时间点（MIV-单药治疗前后）收集的全血样本中提取的RNA进行基因表达分析。从总RNA中分析mRNA表达，并在HiSeq 3000上进行测序。在Myriad Rules-Based Medicine的ExplorerMAP® Panel（145个分析物）上评估了血清样本（MIV-mono治疗前和治疗后）中可溶性细胞因子的调节。细胞遗传学分析是在每个站点使用机构指南进行的。分子分析在研究机构进行，并由AbbVie使用有针对性的下一代测序技术（骨髓细胞特异性小组）进行。PK取样在第一周期的第1天（C1D1）、C1D8和C2D1进行，PK分析采用非室间分析法完成。进行线性回归分析，以确定药物暴露与C1D1 6小时内基线的基因调节百分比变化之间的关系。生物学活性被定义为骨髓（BM）细胞从基线的可测量的减少。
截至2019年1月，44名患者（中位年龄：68岁[范围，29-84]；35名患者>2种先前疗法）被纳入。19人在MIV-mono（其中5人转为MIV-VEN），25人在MIV-VEN队列中开始治疗。MIV（1-2.5毫克）的暴露与剂量成正比，MIV吸收迅速，Tmax为2-6小时，末端半衰期约为15-20小时。在稳定状态下，同时服用VEN对MIV的血浆PK没有显示出任何临床意义上的影响。在MIV-mono治疗后6小时，观察到药物暴露和PD生物标志物调节之间有明显的相关性，DCXR和HEXIM1的基因表达有剂量依赖性增加，CD93的基因表达减少（P<0.05）。MIV-mono治疗还抑制了BCL-2,Myc和VEGF的基因表达，并在MIV-mono用药6小时后诱导促凋亡基因BIM和PUMA的表达。
在接受MIV-mono治疗的患者中，有7/19名（37%）患者观察到了可测量的BM细胞计数减少：完全缓解（CR），血细胞计数不完全恢复（n=1），细胞计数减少≥50%（n=4），细胞计数减少<50%（n=3）。在接受MIV-VEN治疗的患者中（30人，包括5名转换治疗的患者），15/30（50%）的患者观察到可测量的骨髓细胞减少（图）：≥50%的细胞减少（10人），包括CR（2人），部分缓解（2人），无形态学白血病状态（MLFS；1人），以及温和的细胞减少<50%（5人）。所有接受治疗的患者的中位反应时间为29天（范围为11-581）。MIV-mono、MIV-VEN和转换治疗的中位反应时间（范围）分别为28.5（11，230）、29.0（17，145）和31（28，581）天。
大多数患者（30/44；68%）根据ELN 2017标准被归为不良风险。基线时，6/19（32%）MIV-mono和17/30（57%）MIV-VEN患者有信号基因突变；FLT3-ITD/TKD是MIV-VEN人群中最常见的突变（10/17，59%）。在MIV-VEN组中，4/10（40%）有FLT3-ITD/TKD突变的患者和4/6（67%）有PTPN11突变的患者在治疗后BM血细胞减少。在基线时，12/30（40%）患者有SF3B1/U2AF1或PTPN11的突变；这些患者中有8人（67%）BM blasts减少，包括1例CR和1例MLFS。
MIV暴露与剂量成正比，在MIV治疗后6小时，多种生物标志物（HEXIM1、DCXR、CD93基因调节）与药物暴露之间存在明显的相关性。MIV治疗抑制了BCL-2、VEGF和Myc基因的表达，同时诱导了促凋亡基因的表达。特别是在用MIV-VEN治疗的SF3B1/U2AF1或PTPN11突变的患者中观察到生物活性。
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