慢性淋巴细胞白血病简介

简介： 慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖（即B-CLL），仅不到5%的病例为T细胞表型（即T-CLL）。 病因： （一）发病原因 CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性（种族和家族性）及性别。 1.遗传因素 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。 2.染色体异常 约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i（7）、i（2p）、t（13;21）、 18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如14号染色体的重链基因）或癌基因（如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten）。 （二）发病机制 CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。病毒感染如HCV（C型肝炎病毒）、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。 1.遗传因素 CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。 2.染色体 CLL的细胞遗传学研究较困难，因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交（FISH）法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。 （1）13号染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因（BRCA2）。在13q14.3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1（视网膜母细胞基因），DBM（与阻止淋巴细胞恶变有关），LEV1，LEV2和LEV5（与CLL发病有关）。 （2）12号染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤（Richter综合征）时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。 （3）11号染色体异常：近10%～20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻（<55岁），病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1（多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型）。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX（多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物）和AIM（遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因），这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。 （4）6号染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-α（肿瘤坏死因子α），和LY-α（淋巴a）其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。 （5）14号染色体异常：常表现为易位。在CLL患者中少见，在淋巴瘤患者中多见t（11;14）（q13;q32）易位：在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因（cyclic D1）t（11;14），常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。t（14：18）CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。 3.特殊基因改变 （1）p53基因：p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%～15%的CLL患者。此外，还有10%～15% CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。 （2）多剂耐药基因（MDR）：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。 （3）bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。 4.细胞因子 CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β（转移生长因子β）、IL-7（白介素-7）、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。 细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，（G0期）而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。 症状： 1.一般症状 约1/4患者无症状，因检查血常规而偶然发现。疲乏、体力活动能力下降和虚弱为常见症状。多在患者发生贫血或淋巴结、肝脾肿大前发生。其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎，感觉运动神经的多发性神经病变，对蚊虫叮咬过敏等。在疾病的进展期，患者可有体重减轻、反复感染、出血或严重贫血症状。此外，CLL患者多为老年人，可合并有肺、心脏和脑血管疾病的表现。 2.淋巴结肿大 80%的CLL患者诊断时有无痛性淋巴结肿大。最常见的部位为颈部、锁骨上及腋窝淋巴结区。典型CLL淋巴结肿大无压痛，但在合并感染时可有触痛。高度淋巴结肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能，如口咽部淋巴结肿大可引起上呼吸道梗阻，腹腔淋巴结肿大可引起泌尿道梗阻和肾盂积水，压迫胆管引起梗阻性黄疸。但CLL患者纵隔淋巴结肿大很少引起上腔静脉综合征。若出现此综合征，高度怀疑合并肺部肿瘤。 3.肝脾肿大 约半数CLL患者诊断时有轻度或中度肝脾肿大，常伴有饱满感和腹胀。病程中部分患者脾大可超过脐水平，甚至延伸至盆腔，少数脾大者可伴有脾功能亢进，造成贫血和血小板减少。部分CLL患者可有肝大。肝大者肝功能异常多为轻度，多不伴黄疸。但如腹腔淋巴结肿大压迫胆道者可产生梗阻性黄疸。 4.结外累及 对CLL患者尸检时常发现有脏器浸润表现，但引起器官功能异常者少见。例如，一半以上患者尸检发现肾间质有白血病细胞浸润，但罕见肾功能衰竭者。在某些器官和组织伴有白血病细胞浸润时可产生症状，如在眼球后、咽部、表皮、前列腺、性腺及淋巴组织，白血病细胞浸润可引起突眼、上呼吸道阻塞、头皮结节、尿道梗阻等相应症状。肺间质浸润者肺X线摄片显示结节或粟粒样改变，可致肺功能障碍。胸膜浸润可产生血性或乳糜样胸腔积液。白血病细胞浸润可致消化道黏膜增厚，产生溃疡、出血、吸收不良。CLL中枢神经系统浸润少见，可产生头痛、脑膜炎、脑神经麻痹、反应迟钝、昏迷等症状。 5.少见临床表现 （1）转化为侵袭性淋巴瘤/白血病：10%～15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病。最常见转化为Richter综合征，表现为进行性肝、脾、淋巴结增大、发热、腹痛、体重减轻，进行性贫血和血小板减少，外周血淋巴细胞迅速增多。淋巴结活检病理为大B细胞或免疫母细胞淋巴瘤。通过免疫表型，细胞遗传学，免疫球蛋白重链基因重排，DNA序列分析等研究，证明有1/2 Richter综合征患者其大淋巴细胞来源于CLL的单一克隆。Richter综合征患者对全身化疗反应很差，一般生存期4～5个月。CLL还可转为幼淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，浆细胞白血病，多发性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤等。 （2）自身免疫性疾病：约20%的CLL患者可合并Coombs试验阳性的自身免疫性溶血性贫血，其中一半患者有明显临床表现。2%CLL患者合并免疫性血小板减少。CLL临床病情严重程度与是否合并免疫性贫血和血小板减少无相关。合并自身免疫性溶血和血小板减少患者一般对肾上腺皮质激素反应良好。对肾上腺皮质激素若无效者可试用大剂量静脉注射丙种球蛋白、脾切除或脾区照射。 （3）纯红细胞再生障碍性贫血：有报道CLL合并纯红细胞再障患者可高达6%，临床表现为严重贫血，骨髓幼红细胞和外周血网织红细胞减低，但不伴有粒细胞和血小板减少。肾上腺皮质激素可有短暂疗效。大多数患者对化疗有效，可升高血红蛋白数值，同时伴CLL病情减轻。环孢素A并用或不用肾上腺皮质激素对合并纯红细胞再障的CLL患者也有效，但常仅为血红蛋白量升高，CLL病情无改善。 6.继发恶性肿瘤 CLL患者可因自身免疫缺陷或化疗导致继发性恶性肿瘤。最常见为肺癌和恶性黑色素瘤，其他肿瘤有霍奇金淋巴瘤，急性髓细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，多发性骨髓瘤等。 诊断： 阅读更多…