自身免疫性垂体炎

简介 自身免疫性垂体炎是一种由于自身免疫反应引起的垂体炎症性疾病，临床主要表现为垂体肿大和垂体功能低下。据其病因，可分为原发性垂体炎和继发性垂体炎(表1)。本文接下来着重阐述淋巴细胞性垂体炎的诊治进展和两个近几年新认识的垂体炎：细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体相关性垂体炎和IgG4相关性垂体炎。 流行病学特点 尽管自身免疫性垂体炎是少见病，近年来随着对该病的逐渐认识及临床诊断水平的提高，尤其是影像MRI的技术进步，被诊断的病例越来越多，但其具体发病率尚不清楚。Honegger等分析了从1982至1995年在德国收集的2362例临床样本，发现了7例(0.3%)自身免疫性垂体炎。Leung等报道从1992至2003年间在美国行经蝶垂体肿块切除术的2000例患者中有13位(0.65%)术后病理显示为自身免疫性垂体炎。 淋巴细胞性垂体炎是自身免疫性垂体炎最常见的亚型，因此许多学者、临床医生常把自身免疫性垂体炎默认为淋巴细胞性垂体炎。 发病机制 目前基本认同自身免疫性垂体炎是由于自身免疫反应引起，但具体的自身免疫机制尚不清楚。有学者认为可能的机制是胎盘和垂体共同表达某种抗原或高度同源性的抗原，妊娠时母体免疫系统攻击胎盘抗原，同时交叉损伤垂体表达的抗原，引起垂体特异性炎症。目前已知胎盘绒毛膜生长催乳激素与垂体分泌的生长激素具有高度同源性。也有学者认为该病是由免疫系统直接攻击垂体抗原所致，但什么原因启动这一免疫攻击尚不清楚。 临床症状 自身免疫性垂体炎的临床症状可总结为5个方面。 1.颅内占位引起的症状： 这是最常见的症状，常突然发生，表现为头痛、恶心、呕吐、嗜睡等颅高压症状。肿块向上生长侵犯视交叉，可引起视力下降、双颞侧偏盲；向两侧生长侵犯海绵窦里的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对脑神经，可引起眼肌麻痹、眼球运动障碍；若病变侵犯硬脑膜，还可出现脑膜炎的临床表现，如头晕、呕吐、颈强直等。 2.垂体前叶功能低下症状： 淋巴细胞攻击垂体前叶激素分泌细胞，引起垂体前叶激素分泌缺陷，常隐匿出现。可以表现为全垂体功能减退，也可表现为单一某种激素的分泌减少。最常见的是促肾上腺皮质激素分泌功能减退，临床表现为头晕、恶心、呕吐、低血压、阴毛腋毛脱落等不适，症状严重时可表现为急性肾上腺皮质功能不全，引起患者死亡；其次是甲状腺轴功能减退，表现为表情淡漠、反应迟钝、心率缓慢、心音低钝、畏冷、体重减轻等；接下来是性腺功能减退，在女性表现为闭经、性欲减退、乳腺及生殖器萎缩等，在男性表现为性欲下降、阳痿等；催乳素缺乏较少见，主要表现为女性产后不能泌乳；生长激素缺乏更加少见。 3.中枢性尿崩症表现： 此乃淋巴细胞性漏斗神经垂体炎的特征性症状，可能是由免疫细胞直接破坏神经垂体及漏斗引起，也可能是神经垂体及漏斗受肿块挤压所致，临床表现为多饮、多尿，尿比重和尿渗透压降低，血渗透压升高等。 4.高催乳素血症： 出现在约1/4的自身免疫性垂体炎患者中，表现为闭经和(或)溢乳。 5.伴发其他自身免疫性疾病症状： 近30%的自身免疫性垂体炎患者会伴发其他自身免疫性疾病，其中最常见的是桥本甲状腺炎和Graves病，相对少见的有Addison病、1型糖尿病、甲状旁腺功能减退症、慢性萎缩性胃炎、恶性贫血等。 影像学及病理学特征 淋巴细胞性垂体炎的影像学诊断主要依赖于MRI，其MRI特点为： (1)垂体弥漫性增大，可挤压视交叉、海绵窦。 (2)垂体柄增粗，但无偏移。 (3)增大的垂体T1加权像为低信号或等信号，T2加权像为高信号。 (4)增强扫描病变明显均匀强化，可出现硬脑膜尾征。垂体后叶受累时，其在T1加权像上显示的正常高信号消失。 (5)垂体炎晚期也可表现为垂体体积缩小，甚至空蝶鞍。 病理上，淋巴细胞性垂体炎早期大体标本显示不同程度的垂体增大，质地较坚韧，镜检显示大量淋巴细胞、浆细胞及散在的嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润，没有肉芽肿和多核巨细胞形成。淋巴细胞可聚集成生发中心，免疫组化提示浸润的淋巴细胞主要是CD4＋T细胞和B细胞。随着病程进展，垂体组织还可发生不同程度坏死、萎缩、纤维化。 免疫学检查 抗原抗体滴度测定是许多自身免疫性疾病的重要辅助检查手段，可协助诊断、反应病情进展或评价治疗效果。尤其是自身免疫性垂体炎病理活检的不易操作及有创性，许多科学家都致力于发现自身免疫性垂体炎的免疫学标志物。高滴度的抗垂体抗体，尤其是高滴度的抗GH抗体，对垂体炎的诊断意义较大。 诊断与鉴别诊断 目前淋巴细胞性垂体炎的诊断多用排除法。首先，根据临床症状及影像学表现，结合内分泌实验室检查结果建立可疑垂体炎诊断，如果同时符合上述流行病学特点，且抗垂体抗体或其他自身免疫性抗体高滴度阳性，则高度怀疑；其次，排除所有可能的继发性垂体炎，并与以下鉴别诊断仔细鉴别。最后，根据病理结果确诊，可行经蝶垂体穿刺活检术或通过术后病理检查确诊。但由于确诊方法有创，通过病理确诊的必要性还有待商榷，部分学者认为如果高度怀疑，可先用糖皮质激素诊断性治疗，2周后复查垂体MRI，如果肿大的垂体缩小、增粗的垂体柄变细或临床症状明显减轻，则支持诊断，暂无必要进行病理活检。 诊断淋巴细胞性垂体炎时需与以下疾病仔细鉴别。 1.肉芽肿性垂体炎和黄瘤病性垂体炎： 这两种垂体炎也属于原发性垂体炎，但对肾上腺皮质激素治疗无效；淋巴细胞性垂体炎和肉芽肿性垂体炎都可引起全垂体炎，而黄瘤病性垂体炎只局限于垂体前叶，且不会压迫视交叉。 2.垂体瘤： 垂体炎表现为垂体激素分泌的减少，而功能性垂体瘤往往表现为垂体功能激素分泌的亢进，其他激素正常或降低；对于非功能性垂体瘤，也可表现为垂体激素分泌减退，常最先影响促性腺激素和生长激素，而垂体炎最常影响肾上腺皮质轴，其次是甲状腺轴和性腺轴，生长激素减少的情形较少见。影像学对于鉴别垂体炎和垂体瘤十分重要。 3.希恩综合征(Sheehan syndrome)： 希恩综合征常出现于产后，表现为垂体功能减退，易将垂体炎误诊为希恩综合征。但希恩综合征有分娩时大量出血史，最常影响性腺轴，临床表现为长期衰弱无力，无乳汁分泌，闭经，阴毛腋毛脱落等，MRI显示垂体萎缩，密度显著减低，甚至在蝶鞍区出现空腔回声。 4.生殖细胞瘤： 鞍上区的生殖细胞表现为垂体功能低下和尿崩症，MRI显示垂体柄增粗，垂体后叶高信号消失，这些与垂体炎都很相似，但生殖细胞瘤多发生于儿童，检测脑脊液和血清中绒毛膜促性腺激素水平和比例可协助诊断，且此病对放射治疗较敏感。 5.颅咽管瘤： 颅咽管瘤也可表现出颅内占位、垂体分泌功能减退、尿崩症等症状，但其多发于儿童及青少年，好发于鞍上，CT可协助诊断，主要表现为钙化。而垂体炎病变位于鞍内区，很少出现钙化。 另外，当垂体炎表现为以垂体柄增粗为主时，儿童患者需与组织细胞增生症X、颗粒细胞瘤相鉴别，成人需与结核、结节病、浆细胞瘤及淋巴瘤等疾病相鉴别。 治疗与预后 与其他自身免疫性疾病一样，自身免疫性垂体炎的病程也呈现出反复缓解与复发的特点，其治疗目标主要是缩小肿块大小、替代缺乏的激素和缓解高催乳素血症。 1.缩小肿块大小： (1)内科免疫治疗：免疫治疗是自身免疫性垂体炎的首选治疗方法，可缓解垂体炎症，缩小肿块大小。常用糖皮质激素大剂量冲击治疗，但激素的具体用法尚未达成共识。 (2)外科手术治疗：手术切除垂体肿块是缩小垂体肿块大小的最有效方式，而且可以提供病理标本有助于明确诊断，但因其可造成医源性垂体功能低下且容易复发，临床上需慎用。只有当患者有明显的进行性加重的视觉损害症状或其他严重颅内占位症状，或免疫治疗无效时，才推荐手术治疗。现代垂体手术多采用内镜下经蝶垂体切除术，手术切除1/3～1/2的垂体即可，没必要完全切除。 (3)放射治疗：立体定向放射治疗和γ刀手术治疗均能成功治疗免疫治疗和手术治疗无效或反复复发的患者，但还需要大样本随机对照试验评价证明其安全性和有效性。 阅读更多…