硬皮病

简介 硬皮病（scleroderma），是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的结缔组织病，其主要特点为皮肤、滑膜、骨骼肌、血管和食道出现纤维化或硬化。有些内脏器官，如肺、心脏、肾脏和大小动脉也可有类似的病变。 有些病人只发生皮肤硬化，称为局限性硬皮病；而有些病人还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化，这种情况被称为系统性硬皮病，往往病情严重，预后较差。本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位。患者以女性较多，女性与男性之比约为3∶1。发病年龄以20～50岁多见。生育年龄的妇女发病最为多见，儿童、老人也可发病。有报道矿工和接触硅的工人得硬皮病的病人较多。 病因 （一）发病原因 尚不清楚，归纳起来涉及以下几个方面： （一）遗传因素 根据部分患者有明显家族史，在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常，认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。 （二）感染因素 不少患者发病前常有急性感染，包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。 （三）结缔组织代谢异常 患者显示广泛的结缔组织病变，皮肤中胶原含量明显增多，在病毒活期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。 （四）血管异常 患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多可有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，故有人认为本病是一种原发性血管病，但由于血管病变并非在所有患者中都能见到，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。 （五）免疫异常 这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体（如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssRNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等）；患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症；部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。 （二）发病机制 1.发病机制 （1）血管损伤学说：雷诺现象常为SSc的早期表现，这就说明早期病变是明显的血管损伤，不仅发生在指（趾）末端，也可发生于内脏器官。最近有人认为SSc是血管内皮细胞反复损害的结果，内皮细胞损害引起毛细血管通透性改变，小动脉壁损伤导致血小板聚集和内皮细胞增生。内皮细胞损害多样性，有肿胀、增生，继之血栓形成造成管腔变窄，组织缺血。这些血管病变见于皮肤、骨骼肌、消化道、肺、心、肾及脑等多系统血管。本病早期虽有显着的血管病变，但在血管壁很少找到免疫球蛋白、补体和免疫复合物，所以也说明内皮损伤是本病发生的基础。 （2）免疫学说：本病与系统性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病常同时或先后并存，此外病程中常可发生特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性贫血等。本病在血清中存在多种自身抗体，且往往存在多细胞株高丙种球蛋白血症、免疫复合物等，提示为自身免疫性疾病。这些自身抗体包括：Scl-70又称抗局部异构酶Ⅰ抗体，抗着丝点抗体、抗核仁抗体（包括对不同核仁成分）、抗PM/SSc抗体等等，这些自身抗体的作用机制尚不是很清楚，但其相应的靶抗原都是细胞核代谢的重要成分，因此有人提出本病是由于分子模拟所致。T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显异常。在周围血中T细胞减少，T辅助淋巴细胞与抑制T细胞比值升高；皮肤真皮层淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞，局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。总之，本病中有明显的体液免疫异常和细胞免疫异常。 （3）纤维异常增生：本病的皮肤和内脏器官广泛纤维化，是由于新合成的胶原代替了大多数或全部的皮下组织，因此使皮肤绷紧和硬化。从SSc病人的皮肤分离出来的成纤维细胞的某些亚型在培养中可以合成过量的胶原（以Ⅰ、Ⅲ型为主）、糖蛋白等。实验还证明局部胶原分解减少。目前研究表明TGF-B（生长转化因子）不仅可直接刺激而且还分泌PDGF-β（血小板源性生长因子）间接刺激成纤维细胞的生长。 2.病理 SSc的主要病理改变是结缔组织炎性细胞浸润、血管内膜增生、血管闭塞、纤维组织增生与硬化萎缩。皮肤病变初期（炎症期），真皮层间质水肿，胶原纤维分离，小血管周围淋巴细胞浸润，血管壁水肿，弹力纤维断裂。此后，血管周围炎性细胞浸润消退，胶原肿胀，小血管纤维周围酸性黏多糖及其胶原增加。至后期（硬化期），胶原纤维均质化，与表皮平行的胶原纤维束增加，胶原纤维增生，并向深部扩展。小血管壁增厚，管腔变小，以至闭塞。晚期继续发生改变，导致表皮及附属器萎缩，钙盐沉着，筋膜肌肉硬化萎缩等。 内脏病变与皮肤病变基本一致。呈多系统性硬化：平滑肌（包括食管肌纤维束）呈均一性硬化和萎缩，肠壁肌、心肌也发生广泛萎缩和纤维变性；心内膜、心包膜发生纤维样蛋白变性、炎症浸润及胶原增生；肺间质及肺泡广泛纤维化，并有囊性变；肺小动脉壁增厚，肺泡与微血管基底膜增厚；肾小叶间动脉内膜增生，肾小球基底膜增厚，纤维蛋白样坏死。严重时可见肾小球硬化和肾皮质梗死；甲状腺也可出现间质萎缩与纤维变性等（图1，2，3）。 3.中医病因病机 本病的病因主要是先天不足，脾肾阳虚，或外感湿热，湿重于热，湿邪伤阳，或内有沉寒痼冷，或卫外不固，外感风寒湿邪，邪阻卫阳，邪阻脉络，而导致营卫不和，气血不通，进则累及脏腑失调，阳气虚衰，又可产生痰凝水聚等病理产物。 （1）风寒阻络：先天禀赋不足，卫气不固，风寒外袭，伤于肺卫，阻于脉络，营卫不和，脉络不通，则可出现身痛、肢肿、皮硬、咳嗽、咳痰等。 （2）脾肾阳虚，寒凝血瘀：风寒外袭，或先天禀赋不足，脾肾阳虚，或劳伤过度，阳气虚衰，寒从内生，寒则收引，寒则凝滞，血流不通，收引则经脉气血不畅，故可导致血瘀，络脉受阻，则四末发凉，皮肤遇冷变白变紫，皮硬不仁，甚则肌肉及皮肤失养而肌瘦皮薄，毛发脱落，色素沉着。 （3）痰浊阻络：寒邪伤肺，肺卫受损，肺气不宣，津液难输，聚而为痰；或脾肾阳虚，化浊不能而痰浊内蕴。若此痰浊阻于皮肤脉络，筋脉皮肤失养，则可发生本病。 （4）气滞血瘀：郁怒日久，情志不舒，可导致气滞血瘀，血瘀阻络使气血不能养肤泽毛，故皮肤失荣而变硬变薄，皮肤变硬则张口困难，气郁不能运血达于四末则肢冷，身痛，甚则筋脉挛急。 （5）湿热阻络：初起外感湿热，湿重于热，湿邪损伤阳气，逐渐出现温煦不足皮肤发紧，所以关节由红肿变为白肿，为本病另一种情况之初起。 本病初起病邪在表，但邪留日久阻碍气机，血流不畅，渐使肺、脾、肾受累，开始以湿热、寒凝、脉络瘀滞为主，进则阳损及阴，阴损及阳，可成劳损。损及脏腑者，病多危笃。 症状 1.皮肤表现 早期手、指肿胀，也可累及前臂、足、下肢和面部，但下肢受累较少。肿胀期可持续几星期、几个月，甚至更长时间。水肿为可凹性或不可凹性，可伴有红斑。皮肤病变由肢体远端起始向近端进展。皮肤逐渐变硬、增厚，最后紧贴于皮下组织（硬化期）。 皮肤病变可分为水肿、硬化和萎缩3期。 （1）水肿期（edematous phase）：表现为皮肤变厚、绷紧、皱纹消失，呈非凹陷性或可凹陷性水肿，颜色苍白或淡黄，皮温偏低，出汗减少，皮表可出现小的皲裂，指尖脂肪垫消失。在局限型皮肤病变患者早期水肿出现在手指、手背和面部，以后向上肢、颈、肩等处蔓延，弥漫型者则往往由躯干部先发病，然后向周围扩展。此期可持续数月。 （2）硬化期（indurative phase）：皮肤增厚变硬，发生纤维化，手指、手背发亮绷紧，早期皮肤可发红，表面有蜡样光泽，不出汗，毛发稀少，皮肤不易捏起。面部皮肤受累时可出现面部绷紧，表情固定，唇变薄，口周出现放射性沟纹，张口困难，鼻端变尖，手指渐变细，末节手指变尖变短。可出现溃疡。可产生手指屈伸受限。胸部紧束感，患处皮肤可发生色素沉着和色素减退，毛发稀少，皮肤改变可局限于手指、足趾、手、足和面部，可向前臂扩展，亦可从胸背部开始，向周围扩展，累及上臂、肩、腹和腿。通常在发病3年内皮损范围和严重程度达高峰。 （3）萎缩期（atrophic phase）：皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，有时皮下组织及肌肉亦可发生萎缩及硬化，皮纹消失，毛发脱落，皮肤光滑而细薄，紧贴于骨骼，指端及关节处易发生顽固性溃疡，亦可出现毛细血管扩张，以及皮下组织钙化。 以上为硬皮病的典型皮肤损害及过程，除Sine硬皮病无皮肤表现外，其他各型均可出现，这三期之间并没有明显界限，而是渐进的皮肤病变过程。 皮肤受累的测量方法： 对受累皮肤的范围和程度进行定期检测，将有助于确定疾病的分期和判断皮肤病变的进程。改良的Rodnan皮肤厚度积分法是一种简化半定量皮肤评分法。具体方法是：检查者分别捏起以下17个部位的皮肤：面部、前胸、腹部，左、右上臂、左、右前臂、左、右手、左、右手指、左、右大腿、左、右小腿、左、右足。对每一个部位按评分标准进行评分：皮肤厚度正常为0分；皮肤轻度增厚为1分；皮肤明显增厚为2分；皮肤极度增厚为3分。然后再将这17个部位的积分累加。此法比较准确可靠，可用于临床估测病情及进行观察研究。 2.雷诺现象 （1）硬皮病的血管病变：几乎所有硬皮病患者均有雷诺现象，提示血管病变是硬皮病发病的基础。当病人遇冷或情绪激动时，会出现手足指（趾）皮肤毛细血管前动脉和动静脉分流的关闭引起皮肤苍白、继而发绀的变化。刺激结束（转暖）后，血管痉挛解除，皮肤转为潮红，伴麻木、烧灼、刺痛感，通常需10～15min，指（趾）变为正常颜色或呈斑状。 （2）原发性雷诺现象（primary Raynauds phenomenon）：雷诺现象分为两类：原发性（特发性）雷诺现象，也叫雷诺病（Raynauds 阅读更多…