简介：
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。典型的IPF，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾病。IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素(以下简称激素)或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病人有治疗反应，且可表现毒副反应。
病因：
(一)发病原因
IPF的病因不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。
IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。
1.免疫和炎症反应 IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应。下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害。间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。T淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ。T淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成。此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。
肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-α在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。趋化因子包括白介素-1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。
2.损伤 上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。
3.修复、纤维化 损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-β、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。
花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。
在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。
(二)发病机制
肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症。因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿、血管炎、无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病。IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚、间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。
疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如。随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)。疾病晚期，肺间质内大量肺胶原、细胞内基质、成纤维细胞、炎症细胞很少甚至缺如。病程较长者，可见肺泡上皮增生、鳞状化生。有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变。气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”。如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变。依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。
弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吸入性肺损伤、放射性肺损伤、药物性肺损伤、胶原血管疾病、感染等。
以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型。而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP、呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎(AIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。
症状：
一.临床表现
约15%的IPF病例呈急性经过，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
主要症状有：①呼吸困难 劳力性呼吸困难并进行性加重，呼吸浅速，可有鼻翼搧动和辅助肌参予呼吸，但大多没有端坐呼吸。②咳嗽、咳痰 早期无咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰。易有继发感染，出现粘液脓性痰或脓痰，偶见血痰。③全身症状 可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见。急性型可有发热。
常见体征：①呼吸困难和紫绀。②胸廓扩张和膈肌活动度降低。③两肺中下部Velcro罗音，具有一定特征性。④杵状指趾。⑤终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。
二.诊断
(一)诊断技术
1、影像学检查
(1)常规X线胸片 摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常;随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。
(2)CT 对比分辨率优于X线，应用高分辨CT(HRCT)可以进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别以及蜂窝肺的发现极有帮助。
(3)核素IPF常有肺泡毛细血管膜通透性增高。核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性(LEP)可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。
2、肺功能检查IPF的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。
3、支气管肺泡灌洗 回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。
4、肺活检IPF早、中期的组织学改变有一定特点，而且间质性肺病病因甚多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜剖胸活检。
(二)诊断的建立 根据典型临床表现和上述检查，IPF诊断能够成立。核心问题是排除其它间质性肺病包括原因已明或不明者。“特发性”或“隐原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表现有肺纤维化的疾病都是IPF，如结节病。IPF是一个特定的疾病整体，虽然有可能它并不是一个均质单一的疾病。所以肺活检对IPF的诊断是必要的。但在不能接(耐)受创伤性检查者，只要有证据排除其它间质性肺病，建立IPF临床诊断亦是能够接受的。
(三)活动性判断 目前虽有很多研究，但是尚无确定指征。除肺活检组织学评价外，据认为67Ga扫描、肺上皮通透性测定、支气管肺泡灌洗液细胞数特别是淋巴细胞数以及介质测定对估计病变活动性有重要参考价值。虽然临床表现、X线和CT征象、肺功能变化与活动性并不完全平行，但病程长短、纤维化程度及有无蜂窝肺、肺功能损害轻重等对估计活动性仍是有帮助的。
诊断：
在胶原血管性疾病(如风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,进行性系统性硬化症和糖尿病),尘肺(如石棉肺),放射性损伤以及某些药物引起的肺疾病(如呋喃妥因)可出现相同类型的间质炎症和纤维化.然而,在上述情况下,这种病变类型不能称为,因其仅限于特发性损害而与其他疾病损害无关.
尚需鉴别的情况包括脱屑性间质性肺炎,呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病,无法分类或非特异性慢性间质性肺炎,特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎,过敏性肺炎和肺嗜酸细胞性肉芽肿.
并发症：
并发症可有继发性感染，肺原性心脏病自发性气胸。最终发生肺纤维化，导致心、肺功能衰竭。广泛的肺纤维化容易并发肺癌，晚期出现肺动脉高压和肺心病等。
治疗：
(一)治疗
IPF的最佳治疗尚存在争议。治疗的目的主要是消除或抑制炎症成分。少数研究认为纤维化过程可逆转，但尚缺乏足够的证据。
1.皮质激素 激素用于IPL的治疗已30多年，不幸的是仅10%～30%的病人对治疗有效，完全缓解很少见，大多数病人即使应用激素治疗，病情依然恶化。其剂量和方法多数学者的主张是：
初始治疗时激素应用大剂量。泼尼松或泼尼松龙40～80mg/d，2～4个月，然后逐渐减量。如果激素治疗有反应，一般在2～3月显效。第4个月泼尼松减量至30mg/d;第6个月减量至15～20mg/d(或其他等效剂量的激素)。泼尼松用量及减量速度应由临床或生理学参数指导。
因为激素完全根除疾病是不可能的，所以，对治疗反应不一的病人均以最小剂量治疗1～2年是合理的。应用泼尼松15～20mg/d作为长期小剂量维持治疗已经足够。应用大剂量甲泼尼龙(1～2g，每周1次或2次)静脉“冲击”治疗，但并不优于口服激素。
对激素治疗失败的病人，加用硫唑嘌呤(AZP)或环磷酰胺(CTX)，并将激素减量，4～6周停用。当激素减量时，有些病人病情进展或恶化，对这些病人可隔天口服泼尼松(20～40mg)，另外加用免疫抑制剂或细胞毒药物。
2.目前推荐的治疗方法 在尚未证明哪些治疗方法最好的情况下，建议用激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于预期可能效果较好的病人。
激素：起始的治疗方法，用泼尼松(或其他等效剂量的激素)0.5mg/ (kg·d)(理想体重，IaqM)，口服4周;然后0.25mg/(kg·d)(133M)，口服8周;继之减量至0.125mg/(kg·d)或0.25mg/kg,隔天1次。
硫唑嘌呤：2～3mg/(kg·d)(LBM)，口服，起始剂量为25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。或环磷酰胺：2mg/(kg·d) (LBM)口服，起始剂量为25～50mg/d，每7～14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。
如没有副作用或并发症出现，治疗应持续至少6个月。在此期间应观察治疗反应。应注意监测药物副作用，尽可能以最小的剂量、最少的副作用，达到最好的疗效。
3.辅助治疗 吸氧可减轻运动所致的低氧血症，提高运动能力。口服可待因和其他镇咳药对有些病人可能有用，也可用于咳嗽复发的病人。像所有慢性肺疾病的病人一样，可定期口服肺炎疫苗和流感疫苗。
4.肺移植 单肺移植对某些内科治疗复发的终末期肺纤维化是一项重要的治疗选择。内科治疗失败的患者，其预后很差。肺功能严重受损(Vc或TLC<60%预计值或DLCO<40%预计值)和低氧血症的患者，2年死亡率超过50%。严重功能受损、低氧和病情恶化的患者，应考虑肺移植。除非特殊的禁忌证存在，如年龄大于60岁，一般情况不稳定，或有重要的肺外病变(肝、肾、心功能不全)。
5.治疗的展望 对肺纤维化的治疗，虽一致强调了现有治疗的好处，但存活方面的主要进展是等待发展新疗法。将来可能的治疗策略包括抑制细胞因子的药物、抑蛋白酶和(或)抗氧化剂、抗纤维化制剂等。
新制剂：如谷胱甘肽是一种氧自由基的有效清除剂，可抑制成纤维细胞对有丝分裂刺激引起的成纤维细胞增殖。牛磺酸烟酸可抑制动物模型中实验性肺纤维化发生、发展。N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，IPF病人的治疗中有辅助的免疫抑制作用。白细胞黏附分子抗体可以防止胶原沉积，抑制特异性成纤维细胞因子，可能有助于阻碍纤维化过程。血小板激活因子受体拮抗剂也有助于抗纤维化。其他抗纤维化制剂还有如甲苯吡非尼酮(吡啶酮)一种脯氨酸消旋酶抑制剂修饰物等。新疗法策略的产生，尚有赖于更好的理解这一疑难病的发病机制。对以上所提及的药物还需要多中心的临床上大量病例的前瞻性对照研究做出评价。
(二)预后
IPF的自然病史特征是经数月或数年肺功能不可逆的进行性损害，极少数病人呈暴发性，有时，疾病经过最初的消退期后可稳定下来，但自发性缓解相当罕见(<1%)。从出现症状到死亡，平均存活率3～5年。IPF的5年死亡率超过40%。呼吸衰竭是死亡的主要原因。支气管肺泡灌洗液(BAL)中淋巴细胞增多提示对糖皮质激素治疗有较高的反应率;若BAL淋巴细胞低则死亡率高。治疗的目的是最大限度地防止进行性纤维化和呼吸衰竭。IPF的其他死亡原因有缺血性心脏病、脑血管意外、肺栓塞、恶性肿瘤和感染。9%～10%的IPF患者合并肺癌。
预防：
1、由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查，明确诊断。
2、要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗。
3、加强体育锻炼，增强抗病能力，冬季应注意保暖。
4、注意调剂饮食，增加营养;吸烟者必须戒烟。
5.应鼓励病人参加肺康复锻炼项目如每天散步、踩固定脚踏车等，虽不能增加肺活量，但可以改变活动耐受性，使呼吸困难症状减轻，改善生活质量。
简体中文