转位t(11;14)多发性骨髓瘤（MM）对诱导细胞凋亡的药物venetoclax敏感，但该药物在MM中缺乏FDA批准。Selinexor是一种核出口抑制剂，被批准用于复发/难治性MM。我们在此报告，在t(11;14)MM患者中，venetoclax和selinexor的联合用药是安全的，并导致了有临床意义的反应。这促使我们进行临床前研究，研究协同作用和分子作用机制。该组合在t(11;14)MM细胞系中具有协同作用，与单药相比，联合给药时导致Cyclin D1水平下降。
一名58岁的非洲裔美国男子和一名81岁的白种人妇女患有复发、难治的t(11;14)MM，经FISH证实为CCND1-IGH融合，并在多线治疗后疾病出现进展，根据以前显示venetoclax对t(11;14)MM有效的数据，用venetoclax治疗。两名患者最初都对venetoclax有反应，但都出现了耐药性和疾病进展。加入Selinexor后，重新获得了反应（分别为VGPR和MR），这表明联合治疗比单药venetoclax更有效果。
基于这些观察，我们假设selinexor与venetoclax在带有t(11;14)易位的患者中具有协同作用。因此，我们在有（U266-B1、KMS-12-BM、SK-MM2）和没有（RPMI-8226、LP-1、OPM-2）t（11;14）易位的MM细胞系中研究了这种组合。我们在72小时内对增加浓度的selinexor、venetoclax和两种药物的组合进行了细胞活力测定。通过使用Synergy Finder软件的Bliss独立模型以及使用CompuSyn软件的Chou-Talay方法来分析协同作用。Bliss模型的平均协同作用分数在非t(11;14)MM细胞中为-0.5，在t(11;14)MM细胞中为10.2（>10表示协同作用，<-10表示拮抗药物作用）。组合指数（CI）值<1为协同作用，CI=1为相加作用，>1为拮抗作用。拥有t(11;14)的细胞系对药物组合更加敏感，并且在那些带有CCND1-IGH易位的细胞系中显示出增强的协同作用。
为了更好地了解所观察到的协同效应的分子机制，我们对这六个细胞系进行了Western blot分析，用selinexor（200nM）、venetoclax（1μM）、组合药物或DMSO对照药物处理24小时。我们用针对Cyclin D1的抗体测量蛋白质的表达，Cyclin D1在t(11;14)中过度表达，是XPO1的货物。此外，我们还测量了XPO1、p53、MCL-1和p65的水平，我们以前已经证明它们会被selinexor处理所改变。我们证实Cyclin D1在t(11;14)细胞系中过表达，但在非t(11;14)细胞中没有。使用selinexor后，Cyclin D1水平下降，加入venetoclax后，这种下降得到加强。同样，与单独使用任何一种药物相比，联合使用的t(11;14)细胞系的XPO1水平进一步下降。在非t(11;14)细胞系中，联合治疗时XPO1的减少没有差异。由于Selinexor和联合治疗，P53水平增加，联合治疗也导致有和没有t(11;14)的细胞系的p65水平下降。Venetoclax使MCL-1上调，但加入selinexor后，这种情况得到了缓解。这些影响在t(11;14)细胞系中统计学上更为显著。
selinexor和venetoclax的组合已经在其他癌症类型中显示出临床前的协同作用，并且正在进行复发、难治性非霍奇金淋巴瘤或急性骨髓性白血病的1b期临床试验（NCT03955783; NCT04607772）。据我们所知，这是第一份用selinexor和venetoclax联合治疗MM患者的报告。t(11;14)型MM的优先协同作用背后的机制仍在调查中；然而，我们的研究结果表明，Cyclin D1的作用，它是XPO1的一个货物蛋白。此外，虽然venetoclax对Cyclin D1的影响还没有明确，但先前的研究表明，Cyclin D1、BCL2和其他抗和促凋亡蛋白之间的相互作用在肿瘤发生中具有一定的作用。基于我们的结果，计划对这种组合在MM中的应用进行进一步的临床评估。
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