吉特替尼（Gilt）是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI），被批准用于治疗复发/难治性（R/R）FLT3突变（FLT3 +）急性骨髓性白血病（AML）。然而，长期生存受到持续的FLT3+克隆中耐药性突变的发展的限制。联合治疗方案可能会加深反应并改善结果。Venetoclax（Ven）是一种BCL-2抑制剂，已被批准与低甲基化药物联合用于新诊断的不适合标准诱导治疗的AML。FLT3+AML与Ven的临床耐药性有关。 然而，FLT3 TKIs+Ven在临床前模型中显示了合成致死性，促使这项多中心、开放标签的1b期试验评估Ven+Gilt治疗R/R AML。在此，我们报告了最终的反应和生存终点，以及以建议的第二阶段剂量（RP2D）治疗的患者（pts）的分子清除率。
该研究的设计先前已经描述过。剂量扩展队列中的患者在接受Ven 400毫克+Gilt 120毫克（RP2D），每天28天为一个周期，在Ven升级后。主要终点是mCRc（完全反应[CR]+CR与不完全血小板恢复[CRp]+CR与不完全血细胞恢复[CRi]+无形态学白血病状态），以与ADMIRAL III期试验相一致。使用MyAML面板和FLT3-ITD MRD检测评估基线共变和序列FLT3内部串联复制（ITD）等位基因负担，敏感度分别为5%和0.001%。
截至2021年1月31日的数据截止日，有54名患者在RP2D接受了治疗。52名患者（根据当地评估）患有FLT3+AML；41名患者只有FLT3-ITD，8名患者只有酪氨酸激酶域，3名患者有两种突变，2名患者为FLT3野生型（wt）。其他基线特征见表1。
51例（94.4%）患者出现了3级或4级AE，39例（72.2%）患者出现了严重AE。43名（79.6%）患者出现了3级或4级细胞减少症。特别值得关注的AE包括肿瘤溶解综合征（2[3.7%]）和QT延长（1[1.9%]）。两种研究药物均有导致服药中断（Ven，27[50%]；Gilt，26[48.1%]）、减量（Ven，3[5.6%]；Gilt，4[7.4%]）和停药（Ven，7[13%]；Gilt，7[13%]）的AE报告。有1例因治疗突发的伤寒死亡。
在有基线后评估的FLT3+患者中（51/52），38名患者达到了mCRc（74.5%；CR/CRp/CRi，19[37.3%]名患者），中位随访时间为12月（范围：0.8 – 20.1）。先前使用TKI（32）或Ven（10）的患者的mCRc分别为78.1%和60%。所有FLT3+患者的mOS为10 mo（95%CI：6.6，NE），中位DoR（mDoR）为5.4 mo（95%CI：3.3，6.6）。患有FLT3-ITD的患者的mOS为10.5 mo（95%CI：6.8, NE），mDoR为5.6 mo（95%CI：3.3, 8.3）。对于14名进行了移植的患者，未达到mOS（95%CI：10.0，NE），而没有进行移植的患者为6.89 mo（95%CI：3.0，10.5）（37）。先前有TKI或Ven的患者的mOS分别为9.6（95%CI：4.3，NE）和10.5 mo（95%CI：2.0，NE），mDoR分别为9.6（95%CI：4.3，NE）和6.2 mo（95%CI：2.6，NE）。60天死亡率为11.8%（95%CI：4.4，23.9）。
NPM1+和NPM1wt的mCRc分别为92.3%和61.1%，DNMT3A+和DMNT3A wt患者的mCRc分别为82.4%和64.3%。WT1 +和WT1 wt的mCRc分别为66.7%和77.3%。NPM1+和DNMT3A+共同突变的病人的mCRc为100%。在对至少有一次后续MRD评估的30名可分析的mCRc患者的事后分析中，17名（56.7%）达到了分子清除，定义为FLT3等位基因负担<10 -2.FLT3等位基因负担<10 -2的患者与FLT3等位基因负担≥10 -2的mCRc的mOS未达到（95%CI：9.76，NE）与6.83 mo（4.21，NE）。
Ven + Gilt在R/R FLT3 + AML患者中取得了较高的mCRc，无论之前是否接触过TKI，以及令人鼓舞的mOS。大多数患者的FLT3突变被清除，并与更长的OS相关。在许多基因型中都观察到令人鼓舞的缓解率，尤其是在NPM1 + +/- DNMT3A共同突变的患者中。细胞减少症很常见，但通过适当的Ven或Gilt剂量调整可以控制。会议上将公布连续的NGS分子数据，以及最新的生存数据。
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