不能耐受标准治疗的复发/难治性（r/r）AML和HR-MDS患者（pts）的治疗选择是有限的，需要创新的组合方法。肿瘤蛋白53[p53，（TP53基因）]、Murine Double Minute-2（MDM2）相互作用的失调导致细胞增殖和肿瘤生长不受控制。Siremadlin是一种口服的p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂，它具有良好的安全性特征，并在AML患者中显示出抗肿瘤活性。siremadlin与BCL-2抑制剂（如venetoclax [VEN]）联合使用，在p53野生型AML细胞系中产生协同活性，并在各种p53wt AML患者衍生的异种移植模型中导致完全和持久的抗肿瘤反应（Wang 2019）。因此，联合抑制MDM2和BCL-2可能会导致血液系统恶性肿瘤患者的预后改善。在此，我们报告了西瑞莫林联合VEN治疗AML和HR- MDS患者的Ib期、开放标签研究的初步结果（NCT03940352）。
患者为既往接受过≥1次但≤3次治疗，不适合接受标准治疗的r/r AML成人患者，或不适合接受标准化疗的AML患者。HR-MDS患者（根据修订后的国际预后评分系统），以前接受过低甲基化药物治疗失败的患者也有资格。患有TP53突变肿瘤的AML患者（确定为至少在第5、6、7和8号外显子中存在任何突变）被排除。之前使用MDM2或MDM4抑制剂与BCL-2抑制剂联合治疗的患者被排除在外。Siremadlin（20或30毫克）在每个28天的周期中的第1-5天与VEN联合治疗，起始剂量为每天50毫克，然后在4天内逐渐增加到每天400毫克的目标剂量（剂量水平[DL]1：Siremadlin 20毫克+VEN和DL2：Siremadlin 30毫克+VEN）。患者继续研究治疗，直到出现不可接受的毒性、疾病进展或研究者/患者决定。主要目标是评估安全性/耐受性；次要目标是测试初步疗效（根据Cheson 2003）和药代动力学（PK）。
截至2021年3月1日数据截止时，共有18名患者接受了治疗。年龄中位数为72.5岁（范围为29-84岁）。大多数患者的东部合作肿瘤学组的表现状态为0（n=13，72%）。在17名（94%）急性髓细胞白血病患者中，3名患者为一线患者，14名患者为R/R急性髓细胞白血病患者。一名（6%）患者为HR-MDS（DL1）；该患者的疗效数据没有列出。11名患者在DL1接受了治疗，7名患者在DL2接受了治疗。2名患者（均为DL2）的治疗正在进行中。平均治疗时间为3.8个月（范围，0.9-10.3；DL1）和1.8个月（范围，0-3.8；DL2）。两名患者（DL1）的治疗时间≥9 mo。
怀疑与治疗相关的最常见的≥3级不良事件（AEs）是中性粒细胞减少（n=5，28%）和血小板减少（n=4，22%）；11名患者（61.1%）经历了≥3级的严重AEs，与研究-治疗无关；只有发热性中性粒细胞减少的患者超过20%（n=8，44%）。有一例肿瘤裂解综合征的报告。值得注意的是，胃肠道≥3级的严重AE并不常见（腹泻[n=2，11%]和恶心[n=1，6%]）。
10名患者（56%）因AE发生剂量调整或中断，主要是由于发热性中性粒细胞减少（n=4）和中性粒细胞减少（n=3），4名患者（22%）因AE发生停药，主要是由于发热性中性粒细胞减少（n=2）。在确定剂量的11名患者中，2人出现了剂量限制性毒性反应（1人出现贫血、骨髓衰竭和血小板减少，1人出现发烧性中性粒细胞减少）。有2例治疗中死亡，但都与治疗无关。
在DL1的10名急性髓系白血病患者中，1人完全缓解（CR），3人完全缓解且血细胞恢复不完全（CRi），1人部分缓解。在DL2的7名急性髓系白血病患者中，有3名患者有CRi。DL2中的一名患者目前正在进行CRi。两个队列的西瑞曼和VEN的PK暴露和参数与历史单药数据相当。没有观察到西瑞莫林和VEN之间的药物相互作用。
Siremadlin + VEN在AML患者中耐受性良好，并在R/R AML患者中显示出良好的抗白血病活性。这些结果验证了MDM2-p53的相互作用是一个治疗靶点，并为进一步开发西瑞莫德林+VEN用于AML或HR-MDS患者提供了支持。目前正在进行剂量升级，以确定推荐的扩展剂量。
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