异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）突变在大约10-15%的急性骨髓性白血病（AML）病例中被发现。依那西地尼（ENA）是第一类突变型IDH2抑制剂，可诱导IDH2突变的白血病细胞分化。然而，单药ENA治疗复发或难治性（R/R）AML的临床疗效有限，凸显了联合治疗的必要性。临床前研究表明，IDH突变的白血病细胞对venetoclax（VEN）的BCL2抑制特别敏感，这一发现得到了VEN联合疗法临床研究的支持。我们以前证明，ENA和VEN的组合比每种药物单独使用更有效，可以减少IDH2突变AML患者源性异种移植模型的白血病负担。在此，我们报告了一项正在进行的开放标签、单臂、Ib/II期试验（NCT04092179）中，ENA与VEN联合治疗IDH2突变的骨髓性恶性肿瘤患者的初步安全性和疗效结果。
18岁或以上的IDH2突变R/R AML或高危MDS/MPN患者，ECOG表现状态为0-2，符合条件。之前接受过IDH2或BCL2抑制剂治疗的患者被排除在外。参试者从第1周期第1天开始连续接受VEN治疗，在第1和第2组中，连续3天的剂量增加到每天400毫克的目标剂量（剂量水平0）。ENA从第一周期的第15天开始连续服用，每天100毫克。每个周期为28天。允许同时使用中度或强度CYP3A4抑制剂，在完成100%目标剂量的前2个周期后，VEN的剂量减少50%。允许中断VEN和/或ENA以处理不良事件（AEs）。主要终点是：1）安全性和耐受性；2）总反应率（ORR），定义为完全缓解（CR）+CR与不完全血细胞恢复（CRi）+无形态学白血病状态（MLFS）+部分缓解（PR），根据IWG的修订标准。次要终点包括VEN的药代动力学（PK）概况、反应持续时间、总生存期（OS）以及通过ddPCR检测骨髓中IDH2突变等位基因的负担。
该研究于2020年11月开始招募。截至2021年7月28日（数据截止），有11名患者参加了研究；10名R/R AML患者和1名IPSS-R的极高风险MDS患者。6名患者有R140Q突变，5名患者有R172K突变。中位年龄为72岁（范围：32 – 80）；6名患者为男性。参与者之前接受了中位数的2种治疗方法（范围：1-4）。10名急性髓细胞白血病患者中有6人患有原发性难治性疾病。MDS患者经历了继发性阿扎胞苷失败。
关键的治疗突发事件≥3级的AE，无论归属如何，都是：发热性中性粒细胞减少（n=3），颅内出血（n=3），肺部感染（n=2），其他感染（n=2），AST/ALT升高（n=2），脓毒症（n=1），白细胞减少（n=1），TRALI（n=1）和小肠梗阻（n=1）。没有观察到分化或肿瘤裂解综合征的病例。没有患者因AEs而中止研究。ENA是一种已知的CYP3A4抑制剂，它的加入并没有明显影响VEN的PK谱。
9名AML患者至少完成了1个周期的治疗，被认为是可评估疗效的。一名AML患者在完成第1周期前死于颅内出血。观察的中位时间为3.5个月。在可评估的患者中，2名患者（22%）获得CR，3名患者（33%）获得CRi，ORR为55%。所有应答者仍处于缓解期并在研究中，迄今接受了6个周期的治疗（范围：3-8）。其余4名患者中，2名患者（22%）仍在研究中，病情稳定，2名患者（22%）出现进展性疾病并死亡（一名在7个周期后，另一名在1个周期后）。整个队列的中位OS还没有达到。骨髓中突变的IDH2等位基因频率持续降低与反应相关。对于MDS患者，在1个周期的治疗后没有观察到反应。
VEN联合ENA是一种耐受性良好的治疗方案，在目前的剂量水平上没有观察到剂量限制性毒性。这种组合的初步疗效令人鼓舞，在可评估的R/R AML患者中，ORR为55%，一些应答者获得了深度分子缓解。剂量递增队列的患者招募工作正在进行。
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