尽管阿扎胞苷（AZA）和venetoclax（VEN）的组合治疗 “不适合或年龄较大 “的AML患者有所改善，但这些患者的长期生存率仍然很低。对这种新方案的补充可能会进一步改善患者的结果。CD123是IL-3受体的α亚基，在急性髓系白血病细胞中出现过量表达。IMGN632是一种针对CD123的抗体-药物结合物（ADC），由高亲和力的抗CD123抗体与新型IGN（吲哚啉二氮杂卓假二聚体）类的DNA烷基化载荷组成。临床前数据显示，IMGN632与AZA和/或VEN之间有协同作用，包括克服小鼠AML模型的AZA/VEN耐药性（Kuruvilla ASH 2020），支持对这些组合的临床探索。在AML患者中研究了IMGN632与AZA和VEN的双重组合，并支持对IMGN632、AZA和VEN的三重组合的测试。在此，我们报告了这种新型三联疗法的初步安全性和抗白血病活性研究结果。
这项1b/2期研究旨在确定IMGN632联合AZA和VEN对CD123阳性AML患者的安全性、耐受性和初步抗白血病活性。到目前为止，三联疗法的升级包括5个队列的IMGN632加AZA和VEN，每个药剂以 “C “表示IMGN632的剂量，单位为mcg/kg；”A “表示AZA的剂量，单位为mg/m2 x7天；或 “V “表示VEN的天数，单位为400mg QD。四个队列在每个周期的第7天服用IMGN632（C15A50V8、C15A50V14、C15A75V21、C45A50V8），一个队列在每个周期的第1天服用IMGN632（第一天C15A50V14）。使用修改后的ELN标准确定反应，有14天的计数恢复窗口。
在进行这项分析时，有35名复发或难治性（R/R）AML患者的初步安全数据。中位年龄为69岁，23%患有继发性AML，86%接受过强化治疗，37%对一线治疗难治，51%曾接受过VEN。23%的患者有FLT3突变。
在这个之前接受过多种治疗的R/R AML人群中，毒性情况是可控的。20%以上的患者最常见的治疗突发不良事件（TEAE）所有等级[3级以上事件]是输液相关反应（IRR，37%[3%]）、发热性中性粒细胞减少症（26%[23%]）、低磷血症（26%[3%]）、呼吸困难（26%[6%]）、肺炎（20%[14%]）和疲劳（20%[0%]）。第1天C15A50V14队列中的一名患者因TEAE（DLT IRR，已解决）而中止了IMGN632。在这个R/R人群中，细胞减少症和感染与AZA+VEN方案观察到的一致。没有观察到TLS、VOD、毛细血管泄漏或细胞因子释放。30天死亡率为0。
所有队列/剂量和方案都有疗效（可评估疗效人群，n=29）。客观反应率（ORR）为55%，综合完全缓解率（CCR）为31%（1 CR、4 CRh、2 CRp、2 CRi）。强度较高的队列（IMGN632剂量为45 mcg/kg或14-21天的VEN）在第7天的计划（n=20）与较高的反应率有关。ORR 75%，CCR率40%。在这些较高强度的队列中，在VEN的幼稚子集（n=10）中，ORR/CCR率分别为100%/60%。在FLT3突变体亚群（n=7）中也出现了明显的活性，ORR/CCR率为100%/71%。
在这种R/R AML人群中，新型IMGN632三联疗法具有可控的安全性，显示出令人信服的抗白血病活性。正在进行的升级队列旨在优化三联疗法的安全性和疗效。计划在复发的和一线的AML患者中进行概念验证的扩展队列（NCT04086264）。届时将介绍最新的安全性、疗效和PK数据。
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